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本发明涉及药物化学领域，并且具体地涉及一种用作shp2抑制剂的取代吡啶化合物、其制备方法、药物组合物及其在治疗shp2酶相关疾病中的用途。 背景技术： ：shp2(srchomology2domaincontainingphosphotyrosinephosphatase2)是一种由基因ptpn11编码的蛋白酪氨酸磷酸酶，结构上含有两个n末端的sh2(srchomology2)结构域、一个蛋白酪氨酸磷酸酶(ptp)催化功能域和一个富含脯氨酸基团和酪氨酸磷酸化位点的c-末端尾巴。在基础状态下，shp2采用一种自抑制的构型，n-sh2结构域在空间上阻止底物接触到活性位点。当含有磷酸化酪氨酸残基的配体与n-sh2结构域特异性结合后，shp2的构型发生改变，暴露ptp结构域的催化活性位点，使自身的抑制消除，从而引发由酪氨酸磷酸化所启动的信号传导级联反应。shp2存在于细胞质中，转导细胞中来自多种受体-酪氨酸激酶的信号，因此与许多致癌信号的级联反应相关(例如ras-erk，pi3k-akt，jak-stat)。据报道(bunda,s.,etal.nat.commun.6,8859.)，shp2能够结合ras并发生去磷酸化反应，增强ras-raf之间的结合力，从而激活下游ras/erk/mapk增殖信号通路。另外有文献(li,j.,etal.cancerres.75,508-518.)报道，shp2参与t细胞程序性死亡/检查点通路(pd-l1/pd-1)。活化的pd-1募集shp2，使共刺激受体cd28去磷酸化，进而抑制t细胞功能，促进免疫逃逸。鉴于近期临床上采用抗pd-l1/pd-1的治疗方法获得成功，研究用于癌症免疫疗法的shp2小分子抑制剂引起了人们极大的兴趣。目前已经报道了一些shp2抑制剂(例如，见wo2015107493a1)，但本领域仍然亟需新的shp2抑制剂，特别是具有高活性以及其他优异性质的shp2抑制剂。技术实现要素：在一方面，本发明提供式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：其中：r1选自h、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、卤素、-cn、-oc1-6烷基、c1-6烷基和卤代c1-6烷基；l选自直接键、-nh-、-ch2-、-ch2ch2-、-ch＝ch-和-c(＝ch2)-；或者l和r1与它们连接的原子一起形成5-10元烃环、5-10元杂环、5-10元杂芳环或c6-10芳环，其中所述烃环、杂环、杂芳环和芳环各自任选地被一个或多个选自h、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、卤素、-cn、＝o、-oh、-oc1-6烷基、卤代c1-6烷基和c1-6烷基的取代基取代；x选自直接键、-s-、-o-、-nr6-、-c(r6)2-和-c(＝ch2)-；w1、w2和w3各自独立地选自ch和n；环a选自4-10元杂环和4-10元烃环；r2在每次出现时各自独立地选自h、卤素、-oh、-oc1-6烷基、-cn、c1-6烷基、c3-6环烷基、c2-6烯基、-s(＝o)g-(c1-6烷基)、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、3-10元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、烯基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、＝o、-oh、-oc1-6烷基、-cn、c1-6烷基、-s(＝o)g-(c1-6烷基)、-nh2、-nh(c1-6烷基)和-n(c1-6烷基)2的取代基取代；或者，处于相邻位置上的2个r2与它们连接的原子一起形成5-10元烃环、5-10元杂环、5-6元杂芳环或苯环，其中所述烃环、杂环、杂芳环和苯环各自任选地被一个或多个选自h、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、卤素、-cn、＝o、-oh、-oc1-6烷基、卤代c1-6烷基和c1-6烷基的取代基取代；r3选自h、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、卤素、-cn、-oh、-cooh、-c(o)oc1-6烷基、-c(o)nh2、-oc1-6烷基和c1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-oh、＝o、-oc1-6烷基、-cn、-s(＝o)g-(c1-6烷基)、-nh2、-nh(c1-6烷基)和-n(c1-6烷基)2的取代基取代；r4在每次出现时各自独立地选自h、卤素、＝o、-oh、-oc1-6烷基、-cn、c1-6烷基、c3-6环烷基、c2-6烯基、-s(＝o)g-(c1-6烷基)、-nh2、-nh(c1-6烷基)和-n(c1-6烷基)2；r5a和r5b是位于同一碳原子上的取代基并且各自独立地选自h、卤素、-oh、-oc1-6烷基、-c1-6亚烷基-oh、-cn、卤代c1-6烷基、c1-6烷基、c3-6环烷基、c2-6烯基、-s(＝o)g-(c1-6烷基)、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2和-c1-6亚烷基-nh2；或者r5a和r5b与它们连接的原子一起形成3-8元烃环或3-8元杂环，其中所述烃环和杂环各自任选地被一个或多个选自h、卤素、＝o、-oh、-oc1-6烷基、-c1-6亚烷基-oh、-cn、卤代c1-6烷基、c1-6烷基、c3-6环烷基、c2-6烯基、-s(＝o)g-(c1-6烷基)、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2和-c1-6亚烷基-nh2的取代基取代；r6是h或c1-6烷基；或者，任意一个r2和一个r6与它们连接的原子一起形成5-10元烃环、5-10元杂环、5-6元杂芳环或苯环，其中所述烃环、杂环、杂芳环和苯环各自任选地被一个或多个选自h、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、卤素、-cn、＝o、-oh、-oc1-6烷基、卤代c1-6烷基和c1-6烷基的取代基取代；g为0、1或2；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4。在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体。在又一方面，本发明提供式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗shp2磷酸酶相关疾病的药物中的用途。在进一步的方面，本发明提供一种用于预防或治疗shp2磷酸酶相关疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。在另一方面，本发明提供式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，用于预防或治疗shp2磷酸酶相关疾病。在一个实施方案中，所述shp2磷酸酶相关疾病为对shp2磷酸酶抑制敏感或有响应的疾病。在进一步的实施方案中，所述shp2磷酸酶相关疾病为肿瘤类病症，包括但不限于实体和血液恶性肿瘤。在另一个方面，本发明进一步提供式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物与另外的治疗方法组合用于预防或治疗shp2磷酸酶相关疾病的方法，所述另外的治疗方法包括但不限于：放射疗法、化疗疗法，免疫疗法或其组合。发明详述本发明的化合物在一个方面，本发明提供式(i)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：其中：r1选自h、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、卤素、-cn、-oc1-6烷基、c1-6烷基和卤代c1-6烷基；l选自直接键、-nh-、-ch2-、-ch2ch2-、-ch＝ch-和-c(＝ch2)-；或者l和r1与它们连接的原子一起形成5-10元烃环、5-10元杂环、5-10元杂芳环或c6-10芳环，其中所述烃环、杂环、杂芳环和芳环各自任选地被一个或多个选自h、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、卤素、-cn、＝o、-oh、-oc1-6烷基、卤代c1-6烷基和c1-6烷基的取代基取代；x选自直接键、-s-、-o-、-nr6-、-c(r6)2-和-c(＝ch2)-；w1、w2和w3各自独立地选自ch和n；环a选自4-10元杂环和4-10元烃环；r2在每次出现时各自独立地选自h、卤素、-oh、-oc1-6烷基、-cn、c1-6烷基、c3-6环烷基、c2-6烯基、-s(＝o)g-(c1-6烷基)、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、3-10元杂环基、c6-10芳基和5-10元杂芳基，其中所述烷基、环烷基、烯基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选地被一个或多个选自卤素、＝o、-oh、-oc1-6烷基、-cn、c1-6烷基、-s(＝o)g-(c1-6烷基)、-nh2、-nh(c1-6烷基)和-n(c1-6烷基)2的取代基取代；或者，处于相邻位置上的2个r2与它们连接的原子一起形成5-10元烃环、5-10元杂环、5-6元杂芳环或苯环，其中所述烃环、杂环、杂芳环和苯环各自任选地被一个或多个选自h、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、卤素、-cn、＝o、-oh、-oc1-6烷基、卤代c1-6烷基和c1-6烷基的取代基取代；r3选自h、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、卤素、-cn、-oh、-cooh、-c(o)oc1-6烷基、-c(o)nh2、-oc1-6烷基和c1-6烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、-oh、＝o、-oc1-6烷基、-cn、-s(＝o)g-(c1-6烷基)、-nh2、-nh(c1-6烷基)和-n(c1-6烷基)2的取代基取代；r4在每次出现时各自独立地选自h、卤素、＝o、-oh、-oc1-6烷基、-cn、c1-6烷基、c3-6环烷基、c2-6烯基、-s(＝o)g-(c1-6烷基)、-nh2、-nh(c1-6烷基)和-n(c1-6烷基)2；r5a和r5b是位于同一碳原子上的取代基并且各自独立地选自h、卤素、-oh、-oc1-6烷基、-c1-6亚烷基-oh、-cn、卤代c1-6烷基、c1-6烷基、c3-6环烷基、c2-6烯基、-s(＝o)g-(c1-6烷基)、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2和-c1-6亚烷基-nh2；或者r5a和r5b与它们连接的原子一起形成3-8元烃环或3-8元杂环，其中所述烃环和杂环各自任选地被一个或多个选自h、卤素、＝o、-oh、-oc1-6烷基、-c1-6亚烷基-oh、-cn、卤代c1-6烷基、c1-6烷基、c3-6环烷基、c2-6烯基、-s(＝o)g-(c1-6烷基)、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2和-c1-6亚烷基-nh2的取代基取代；r6是h或c1-6烷基；或者，任意一个r2和一个r6与它们连接的原子一起形成5-10元烃环、5-10元杂环、5-6元杂芳环或苯环，其中所述烃环、杂环、杂芳环和苯环各自任选地被一个或多个选自h、-nh2、-nh(c1-6烷基)、-n(c1-6烷基)2、卤素、-cn、＝o、-oh、-oc1-6烷基、卤代c1-6烷基和c1-6烷基的取代基取代；g为0、1或2；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4。在一些实施方案中，r1选自h、-nh2、-oc1-3烷基、卤代c1-3烷基和c1-3烷基。在一优选的实施方案中，r1选自h、-nh2和-ch3。在一些实施方案中，l选自直接键、-nh-和-ch2-。在一优选的实施方案中，l选自直接键和-ch2-。在一更优选的实施方案中，l选自直接键。在一些实施方案中，l和r1与它们连接的原子一起形成5-6元杂环或5-6元杂芳环，其中所述杂环和杂芳环各自任选地被一个或多个选自h、-nh2、f、cl、-cn、＝o、-oh、卤代c1-3烷基和c1-3烷基的取代基取代；在一优选的实施方案中，l和r1与它们连接的原子一起形成5-6元杂芳环，其任选地被一个或多个选自h、-nh2、f、cl、-cn、＝o、-oh、卤代c1-3烷基和c1-3烷基的取代基取代。在另一优选的实施方案中，l和r1与它们连接的原子一起形成吡唑环、吡咯环、吡咯啉环、咪唑环、吡嗪环或吡啶环，其中所述环各自任选地被一个或多个选自h、-nh2、f、cl、-cn、＝o、-oh、卤代c1-3烷基和c1-3烷基的取代基取代。在更进一步优选的实施方案中，部分选自如下的基团：在更进一步优选的实施方案中，部分选自如下的基团：在更进一步优选的实施方案中，部分选自和在一些实施方案中，x选自直接键、-s-、-o-和-c(＝ch2)-；在一些实施方案中，x选自直接键、-s-和-o-；在一优选的实施方案中，x选自直接键和-s-。在一些实施方案中，w1为ch，w2和w3各自独立选自ch和n。在一优选的实施方案中，w1、w2和w3都为ch。在一些实施方案中，环a选自5-6元杂环和5-6元烃环；在优选的实施方案中，环a选自6元含氮杂环和6元烃环；在进一步优选的实施方案中，环a选自哌啶环和环己烯环；在进一步优选的实施方案中，环a选自哌啶环。在一些实施方案中，r2在每次出现时各自独立地选自h、卤素、-oh、-oc1-6烷基、-cn、c1-3烷基、卤代c1-3烷基和-nh2；在优选的实施方案中，r2在每次出现时各自独立地选自h、f、cl、br、-oh、-och3、-ch3、-ch2ch3、-cf3、-chf2和-nh2，例如各自独立地选自h、f、cl、-oh、-ch3、-ch2ch3、-cf3、-chf2和-nh2；在进一步优选的实施方案中，r2在每次出现时各自独立地选自f、cl、br、-och3、-ch3、-cf3和-nh2；在进一步优选的实施方案中，r2在每次出现时各自独立地选自f、cl、-ch3、-cf3和-nh2；在更进一步优选的实施方案中，r2在每次出现时各自独立地选自br、cl和-nh2。在一些实施方案中，选自如下的基团：2,3-二氯苯基、2-氯-3-氨基苯基、2-(三氟甲基)吡啶-3-基、2-氨基-3-氯吡啶-4-基、2,3-二氯吡啶-4-基、2-溴-3-氯吡啶-4-基、2-溴-3-氟吡啶-4-基、2,6-二氯吡啶-4-基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2-甲基吡啶-4-基、2-氯吡啶-4-基、3-氯吡啶-4-基和2-甲氧基-3氯吡啶-4-基。在优选的实施方案中，选自如下的基团：2,3-二氯苯基、2-氯-3-氨基苯基和2,3-二氯吡啶-4-基。在一些实施方案中，处于相邻位置上的2个r2与它们连接的原子一起形成5-7元烃环或5-7元杂环，其中所述烃环和杂环各自任选地被一个或多个选自h、-nh2、f、cl、-cn、＝o、-oh、-oc1-3烷基、卤代c1-3烷基和c1-3烷基的取代基取代；在一优选的实施方案中，处于相邻位置上的2个r2与它们连接的原子一起形成5-6元烃环或5-6元杂环，其中所述烃环和杂环各自任选地被一个或多个选自h、-nh2、f、cl、＝o、-oh、-och3和-ch3的取代基取代；在一优选的实施方案中，处于相邻位置上的2个r2与它们连接的原子一起形成选自环戊烯、间二氧杂环戊烯和吡咯啉的环，其中所述环各自任选地被一个或多个选自h、-nh2、f、cl、＝o、-oh、-och3和-ch3的取代基取代；在一更优选的实施方案中，相对于与x连接点而言，所述2个r2分别位于邻位和间位。在一更优选的实施方案中，选自如下的基团：在一些实施方案中，当x为-nr6-或-c(r6)2-时，处于与x连接点邻位的一个r2和一个r6与它们连接的原子一起形成5-7元烃环或5-7元杂环，其中所述烃环和杂环各自任选地被一个或多个选自h、-nh2、f、cl、-cn、＝o、-oh、-oc1-3烷基、卤代c1-3烷基和c1-3烷基的取代基取代；在一优选的实施方案中，当x为-nr6-或-c(r6)2-时，处于与x连接点邻位的一个r2和一个r6与它们连接的原子一起形成5-6元烃环或5-6元杂环，其中所述烃环和杂环各自任选地被一个或多个选自h、-nh2、f、cl、＝o、-oh、-och3和-ch3的取代基取代；在一优选的实施方案中，当x为-nr6-或-c(r6)2-时，处于与x连接点邻位的一个r2和一个r6与它们连接的原子一起形成选自环己烯和四氢吡啶的环，其中所述环各自任选地被一个或多个选自h、-nh2、f、cl、-cn、＝o、-oh、-oc1-3烷基、卤代c1-3烷基和c1-3烷基的取代基取代。在一更优选的实施方案中，当x为-nr6-或-c(r6)2-时，选自如下基团：在一些实施方案中，r3选自h、-nh2、卤素、-cn、-oh、c1-4烷基、-cooh和-c(o)oc1-4烷基，其中所述烷基任选地被一个或多个选自卤素、＝o、-oh、-s(＝o)g-(c1-3烷基)和-nh2的取代基取代；在一优选的实施方案中，r3选自h、-nh2、f、cl、-cn、-oh、-ch3、-cf3、-ch2ch3、-ch2f、-chf2、-ch2oh、-ch2ch2oh、-ch2nh2、-ch2ch2nh2、-cooh和-c(o)oet；在进一步优选的实施方案中，r3选自h、f、-cn、-cooh、-ch2oh、-ch2f、-chf2和-ch2oh；在进一步优选的实施方案中，r3选自h、f和-ch2oh。在一些实施方案中，r4在每次出现时各自独立地选自h、f、cl、＝o、-oh、-oc1-3烷基、-cn、c1-3烷基和-nh2；在优选的实施方案中，r4在每次出现时各自独立地选自h、f、cl、-oh、-ch3和-nh2；在进一步优选的实施方案中，r4在每次出现时各自独立地选自h和-ch3；在进一步优选的实施方案中，r4为h。在一些实施方案中，r5a和r5b各自独立地选自h、c1-3烷基、-nh2、-c1-3亚烷基-oh和-c1-3亚烷基-nh2；或者r5a和r5b与它们连接的原子一起形成5-6元烃环或5-6元杂环，其中所述烃环和杂环各自任选地被一个或多个选自h、f、cl、c1-3烷基、＝o、-nh2、-oh、-c1-3亚烷基-oh和-c1-3亚烷基-nh2的取代基取代；在优选的实施方案中，r5a和r5b各自独立地选自h、-ch3、-ch2ch3、-nh2和-ch2nh2；或者r5a和r5b与它们连接的原子一起形成环戊烷、氧杂环戊烷或二氢噁唑，其中所述环戊烷、氧杂环戊烷或二氢噁唑各自任选地被一个或多个选自-ch3和-nh2的取代基取代；在进一步的优选实施方案中，r5a和r5b各自独立地选自-ch3和-nh2；或者r5a和r5b与它们连接的原子一起形成环戊烷、氧杂环戊烷或二氢噁唑，其中所述环戊烷、氧杂环戊烷或二氢噁唑各自同时被-ch3和-nh2的取代基取代；在进一步的优选实施方案中，r5a为-ch3，r5b为-nh2；或者r5a和r5b与它们连接的原子一起形成同时被-ch3和-nh2取代的氧杂环戊烷，优选r5a和r5b与它们连接的原子一起形成基团在一些实施方案中，g为0或2。在一些实施方案中，m为0、1或2；在优选的实施方案中，m为0。在一些实施方案中，n为0、1或2；在优选的实施方案中，n为1或2。在一些实施方案中，本发明提供式(ii)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药：其中r1、r2、r3、r4、r5a、r5b、w1、w2、w3、l、x、a、m和n如上文所定义。在一些实施方案中，本发明的式(i)化合物具有式(iii)或式(iv)的结构：其中，表示单键或双键；u选自n和c；当为单键，u为n，当为双键，u为c；环b选自5-6元杂环或5-6元杂芳环，其中所述杂环和杂芳环各自任选地被一个或多个选自h、-nh2、f、cl、-cn、＝o、-oh、卤代c1-3烷基和c1-3烷基的取代基取代；在优选的实施方案中，环b选自5-6元杂芳环。在一个优选的实施方案中，环b选自吡唑环、吡咯环、吡咯啉环、咪唑环、吡嗪环或吡啶环；其余各基团如上文所定义。在优选的实施方案中，为单键，u为n。在优选的实施方案中，本发明的式(i)化合物具有式(v)、式(vi)或式(vii)的结构：其中，r2a和r2b定义分别与r2相同，r2a和r2b可以相同或者不同；q1、q2和q3各自独立的选自n、nh、c和ch，且不同时为c或ch；其余各基团如上文所定义。本领域技术人员应当理解，本发明涵盖对各个实施方案进行任意组合所得的化合物。由一个实施方案中的技术特征或优选技术特征与另外的实施方案中的技术特征或优选技术特征组合得到的实施方案也包括在本发明的范围内。在一优选的实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药，其中所述化合物选自：在另一方面，本发明提供一种药物组合物，其包含式(i)-(vii)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体。在又一方面，本发明提供式(i)-(vii)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物在制备用于预防或治疗shp2磷酸酶相关疾病的药物中的用途。在进一步的方面，本发明提供一种用于预防或治疗shp2磷酸酶相关疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药式(i)-(vii)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物。在另一方面，本发明提供式(i)-(vii)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物，用于预防或治疗shp2磷酸酶相关疾病。在一个实施方案中，所述shp2磷酸酶相关疾病为对shp2磷酸酶抑制敏感或有响应的疾病。在进一步的实施方案中，所述shp2磷酸酶相关疾病为肿瘤类病症，包括但不限于实体和血液恶性肿瘤。在另一个方面，本发明进一步提供式(i)-(vii)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药或者本发明的药物组合物与另外的治疗方法组合用于预防或治疗shp2磷酸酶相关疾病的方法，所述另外的治疗方法包括但不限于：放射疗法、化疗疗法，免疫疗法或其组合。本发明的制备方法本发明的又一方面还涉及本发明的化合物的制备方法，所述方法包括：1.使式s-1的化合物与式s-2的化合物反应以生成式im-1的化合物；2.使式im-1的化合物与式s-3的化合物反应以生成im-2的化合物；3.使式im-2的化合物脱除保护基团生成式(i)的化合物；其中，lg1和lg2各自独立地表示卤素离去基团，或者任选地被卤素取代的c1-6烷基磺酸酯基离去基团(例如三氟甲磺酸酯基离去基团)；rc和rd各自独立地表示h或离去基团；pg1表示羟基的保护基团(例如甲基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、苄基和甲氧甲基)；其余各基团如上文所定义。在一优选的实施方案中，lg1和lg2各自独立地表示卤素，如碘或氯。在一优选的实施方案中，rc和rd独立地选自h、卤素、硼酸基、硼酸酯基、取代的硅基、取代的金属基团或任选地被卤素取代的c1-6烷基磺酸酯基。在更优选的实施方案中，rc为硼酸基或硼酸酯基，rd为h、硼酸基或硼酸酯基。在步骤1中，反应可以在金属催化剂的存在下进行。在一优选实施方案中，金属催化剂为金属钯催化剂，例如四三苯基膦钯、醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、1,1'-双(二苯基瞵)二氯二茂铁钯、1,2-双二苯基膦乙烷氯化钯和双(三苯基膦)二氯化钯等。在步骤2中，反应可以在碱和/或金属催化剂的存在下进行。在一优选实施方案中，碱为无机碱类，例如磷酸钾。在另一优选实施方案中，金属催化剂为金属钯催化剂，例如四三苯基膦钯、醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、1,1'-双(二苯基瞵)二氯二茂铁钯、1,2-双二苯基膦乙烷氯化钯和双(三苯基膦)二氯化钯等。在步骤3中，反应可以在酸或催化氢解的条件下进行。在一优选实施方案中，酸为有机酸类，优选三氟甲酸。在另一优选的实施方案中，金属催化剂为钯碳。本发明制备方法的起始原料可来自商业来源或可按照已知方法制备。本领域技术人员应当理解，根据期望获得的产物结构，可省略以上路线中的一个或多个步骤。本领域技术人员也可根据需要适当地调整反应步骤的顺序，以及增加或省略保护/脱保护反应步骤。本发明的式(ii)、式(iii)、式(iv)、式(v)、式(vi)和式(vii)化合物等均可参考上述实施方案通过类似的方法合成。药物组合物、制剂和试剂盒本发明还提供一种药物组合物，其包含式(i)-(vii)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物(例如水合物)、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药以及一种或多种药学上可接受的载体，并可以任选地进一步包含一种或多种用于治疗shp2酶相关疾病的第二治疗剂。本发明的进一步的目的在于提供一种制备本发明的药物组合物的方法，所述方法包括将式(i)-(vii)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药、或者它们的混合物与一种或多种药学上可接受的载体组合。该方法还可以进一步包括混合一种或多种用于治疗shp2酶相关疾病的第二治疗剂。在本发明的药物组合物中可使用的药学上可接受的载体包括但不限于无菌液体，例如水和油，包括那些石油、动物、植物或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。当所述药物组合物通过静脉内给药时，水是示例性载体。还可以使用生理盐水和葡萄糖及甘油水溶液作为液体载体，特别是用于注射液。药学上可接受的载体包括药物赋形剂。适合的药物赋形剂包括但不限于淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽糖、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。所述组合物还可以视需要包含少量的湿润剂、乳化剂、润滑剂、稳定剂或ph缓冲剂等。口服制剂可以包含标准载体，如药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。适合的药学上可接受的载体的实例如在remington’spharmaceuticalsciences(2005)中所述。药物组合物可以以任意形式施用，只要其实现预防、减轻、防止或者治愈人类或动物患者的症状。例如，可根据给药途径制成各种适宜的剂型。当口服用药时，所述药物组合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂和口服乳剂等。其中，片剂使用的载体例如乳糖、玉米淀粉等，并可以任选地与以下物质组合压制成片剂：粘合剂，例如阿拉伯胶或明胶；崩解剂，例如交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮；润滑剂，例如硬脂酸镁等。胶囊剂使用的稀释剂例如乳糖、干燥玉米淀粉等。口服混悬剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。当经皮或局部施用时，所述药物组合物可制成适当的软膏、洗剂或搽剂形式，其中活性成分可以悬混或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或搽剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。所述药物组合物还可以注射剂形式用药，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。在另一实施方案中，本发明的化合物或药物组合物的施用可以与另外的治疗方法组合。所述另外的治疗方法可以选自，但不限于：放射疗法、化疗疗法、免疫疗法，或其组合。可以是在另外的治疗方法实施前、实施期间或实施后施用本发明的化合物或药物组合物。另外的治疗方法的实施与本发明的化合物或药物组合物的施用可以同时进行，也可以前后紧密连接地进行，也可以相隔一段时间进行，其施用的方式与顺序可以根据具体治疗情况进行选择和调整。本发明的另一方面还涉及一种药物制剂，其包含式(i)-(vii)的化合物、其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药、或它们的混合物作为活性成分，或者本发明的药物组合物。在一些实施方案中，所述制剂的形式为固体制剂、半固体制剂、液体制剂或气态制剂。本发明的进一步的目的在于提供一种制品，例如以试剂盒形式提供。本文所用的制品意图包括但不限于药盒和包装。本发明的制品包含：(a)第一容器；(b)位于第一容器中的药物组合物，其中所述组合物包含：第一治疗剂，包括：式(i)-(vii)的化合物或其药学上可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、n-氧化物、同位素标记的化合物、代谢物或前药、或者它们的混合物；和(c)包装说明书，其说明所述药物组合物可用于治疗肿瘤病症(如前文所定义)。在另一实施方案中，所述包装说明书说明所述药物组合物可与第二治疗剂联用以治疗肿瘤病症。所述制品可进一步包含：(d)第二容器，其中组分(a)和(b)位于所述第二容器内，而组分(c)位于所述第二容器之内或之外。位于第一和第二容器内意味着各容器将物品保留在其边界之内。所述第一容器为用于容纳药物组合物的容器。此容器可用于制备、储存、运输和/或独立/批量销售。第一容器意图涵盖瓶、罐、小瓶、烧瓶、注射器、管(例如用于乳膏制品)，或者用于制备、容纳、储存或分配药物产品的任何其它容器。所述第二容器为用于容纳所述第一容器和任选包装说明书的容器。所述第二容器的实例包括但不限于盒(例如纸盒或塑料盒)、箱、纸箱、袋(例如纸袋或塑料袋)、小袋和粗布袋。所述包装说明书可经由扎带、胶水、u形钉或别的粘附方式物理粘附于所述第一容器的外部，或者其可放在所述第二容器的内部，而无需与所述第一容器粘附的任何物理工具。或者，所述包装说明书位于所述第二容器的外面。当位于所述第二容器的外面时，优选的是所述包装说明书经由扎带、胶水、u形钉或别的粘附方式物理粘附。或者，其可邻接或接触所述第二容器的外部，而无需物理粘附。所述包装说明书为商标、标签、标示等，其列举了与位于所述第一容器内的药物组合物相关的信息。所列出的信息通常由管辖待销售所述制品的区域的管理机构(例如美国食品与药品管理局)决定。优选所述包装说明书具体列出了所述药物组合物获准用于的适应症。所述包装说明书可由任何材料制成，可从所述材料上读取包含于其中或其上的信息。优选所述包装说明书为可印刷材料(例如纸、塑料、卡纸板、箔、胶粘纸或塑料等)，其上可形成(例如印刷或施涂)所需信息。治疗方法和用途本发明的另一目的在于提供一种预防或治疗shp2酶相关疾病的方法，所述方法包括向有此需要的个体给药有效量的式(i)-(vii)的化合物或其药学可接受的盐、酯、立体异构体、互变异构体、多晶型物、溶剂合物、代谢物或前药、或者它们的混合物，或者本发明的药物组合物。根据本发明的一个实施方案，可使用本发明的化合物进行预防或治疗的shp2酶相关疾病为对shp2酶抑制敏感或有响应的疾病。在进一步的实施方案中，所述shp2酶相关疾病为肿瘤类病症，包括但不限于实体和血液恶性肿瘤。在进一步的实施方案中，所述肿瘤类病症包括但不限于乳腺癌、结肠直肠癌、结肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌，以及胆管癌、骨癌、膀胱癌、头和颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌，以及白血病(包括慢性淋巴细胞性白血病(cll)、急性淋巴细胞性白血病(all)和慢性骨髓性白血病(cml))、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。在特别的实施方案中，所述肿瘤类疾病为结肠癌或肺癌。在一优选的实施方案中，所述疾病为癌症。在进一步优选的实施方案中，本发明的化合物可以与放化疗或免疫疗法联用以预防或治疗癌症。可调整给药方案以提供最佳所需响应。例如，以注射剂形式用药时，可给药单次推注、团注和/或连续输注，等等。例如，可随时间给药数个分剂量，或可如治疗情况的急需所表明而按比例减少或增加剂量。要注意，剂量值可随要减轻的病况的类型及严重性而变化，且可包括单次或多次剂量。一般地，治疗的剂量是变化的，这取决于所考虑的事项，例如：待治疗患者的年龄、性别和一般健康状况；治疗的频率和想要的效果的性质；组织损伤的程度；症状的持续时间；以及可由各个医师调整的其它变量。要进一步理解，对于任何特定个体，具体的给药方案应根据个体需要及给药组合物或监督组合物的给药的人员的专业判断来随时间调整。可以通过临床领域的普通技术人员容易地确定所述药物组合物的施用量和施用方案。例如，本发明的组合物或化合物可以以分剂量每天4次至每3天给药1次，给药量可以是例如0.01～1000mg/次。可以以一次或多次施用需要的剂量，以获得需要达到的结果。也可以以单位剂量形式提供根据本发明的药物组合物。有益效果本发明提供一类新型的高活性shp2抑制剂，能够实现下述至少一种技术效果：(1)对shp2酶的高抑制活性。(2)优异的物理化学性质(例如溶解度、物理和/或化学稳定性)。(3)优异的药物代谢动力学性质(例如良好的生物利用度、合适的半衰期和作用持续时间)。(4)优异的安全性(较低的毒性和/或较少的副作用，较宽的治疗窗)等。一般术语和定义除非在下文中另有定义，本文中所用的所有技术术语和科学术语的含义意图与本领域技术人员通常所理解的相同。提及本文中使用的技术意图指在本领域中通常所理解的技术，包括那些对本领域技术人员显而易见的技术的变化或等效技术的替换。虽然相信以下术语对于本领域技术人员很好理解，但仍然阐述以下定义以更好地解释本发明。术语“包括”、“包含”、“具有”、“含有”或“涉及”及其在本文中的其它变体形式为包含性的或开放式的，且不排除其它未列举的元素或方法步骤。本领域技术人员应当理解，上述术语如“包括”涵盖“由…组成”的含义。术语“约”是指在所述数值的±10％范围内，优选±5％范围内，更优选±2％范围内。除非另有声明，浓度以重量计，比例(包括百分比)以摩尔量计。术语“一个(种)或多个(种)”或者类似的表述“至少一个(种)”可以表示例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个(种)或更多个(种)。当公开了数值范围的下限和上限时，落入该范围中的任何数值和任何包括的范围都被具体公开。特别地，本文公开的值的每个取值范围(以形式“约a至b”，或同等的，“大约a至b”，或同等的，“约a-b”)，应理解为表示涵盖于较宽范围中的每个数值和范围。例如，表述“c1-c6”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如c2-c5、c3-c4、c1-c2、c1-c3、c1-c4、c1-c5等，以及c1、c2、c3、c4、c5、c6等。例如，表述“c3-c10”也应当以类似的方式理解，例如可以涵盖包含于其中的任意亚范围和点值，例如c3-c9、c6-c9、c6-c8、c6-c7、c7-c10、c7-c9、c7-c8、c8-c9等以及c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9、c10等。又例如，表述“3-10元”应理解为涵盖其中的任意亚范围以及每个点值，例如3-4元、3-5元、3-6元、3-7元、3-8元、3-9元、4-5元、4-6元、4-7元、4-8元、5-7元、5-8元、6-7元等以及3、4、5、6、7、8、9、10元等。还例如，表述“5-10元”也应当以类似的方式理解，例如可以涵盖包含于其中的任意亚范围和点值，例如5-6元、5-7元、5-8元、5-9元、5-10元、6-7元、6-8元、6-9元、6-10元、7-8元等以及5、6、7、8、9、10元等。术语“烷基”，在本文中单独或与其他基团组合使用时，指饱和的直链或支链烃基。如本文中所使用，术语“c1-6烷基”指具有1-6个碳原子(例如1、2、3、4、5或6个碳原子)的饱和直链或支链烃基。例如“c1-6烷基”可以是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基等。如本文中所使用，术语“亚烷基”指饱和的直链或支链的二价烃基。例如，如本文中所使用，术语“c1-6亚烷基”指具有1-6个碳原子饱和的直链或支链的二价烃基。例如亚甲基、亚乙基、亚丙基或亚丁基等。术语“环烷基”，在本文中单独或与其他基团组合使用时，指饱和的非芳族单环或多环(诸如双环)烃环(例如单环，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基；或双环，包括螺环、稠合或桥连系统(诸如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基或双环[5.2.0]壬基、十氢化萘基等)。环烷基包括c3-10环烷基，优选c3-6环烷基，更优选c5-6环烷基。例如，术语“c3-10环烷基”指具有3-10个环碳原子(如3、4、5、6、7、8、9或10个)的环烷基。术语“烃环”，在本文中单独或与其他基团组合使用时，指具有例如3-10个(例如4-10个、5-10个、6-10个，优选5-8个，更优选5-6个)环碳原子的饱和或部分不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键，但未形成芳香环体系)单环或多环烃环，其包括但不限于环丙基环、环丁基环、环戊基环、环己基环、环庚基环、环辛基环、环壬基环、环己烯基环等。术语“卤代”或“卤素”基团，在本文中单独或与其他基团组合使用时，表示f、cl、br或i。术语“卤代烷基”，在本文中单独或与其他基团组合使用时，指上文所述的烷基，其中一个或多个氢原子被卤素代替。例如，术语“卤代c1-6烷基”指任选地被一个或多个(如1-3个)卤素取代的c1-6烷基。本领域技术人员应当理解，当卤素取代基多于一个时，卤素可以相同也可以不同，并且可以位于相同或不同的c原子上。卤代烷基的实例有例如-ch2f、-chf2、-cf3、-ccl3、-c2f5、-c2cl5、-ch2cf3、-ch2cl或-ch2ch2cf3等。术语“烯基”，如本文中单独或与其他基团组合使用时，指具有一个或多个碳碳双键的直链或支链烃基。例如，如本文中所使用，术语“c2-6烯基”指具有2-6个碳原子以及一个、两个或三个碳碳双键的直链或支链烃基，优选含有一个碳碳双键的c2-6烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基和4-甲基-3-戊烯基等。术语“杂环”，在本文中单独或与其他基团组合使用时，指具有例如3-10个(例如4-10个、5-10个、6-10个、3-8个，优选3-6个，更优选5-6个)环原子的单环或双环的非芳香环体系(即3-10元、4-10元、5-10元、6-10元、3-8元、3-6元或5-6元杂环)，其中至少一个环原子(例如1、2或3个)是选自n、o和s的杂原子，且其余环原子是c。该环体系可以是饱和(也可以理解为相应的“饱和杂环烷”)或不饱和的(即在环内具有一个或多个双键和/或三键)。该术语还涵盖这样的情况，其中的c原子可以被(＝o)取代和/或环上的s原子可以被1个或2个(＝o)取代。杂环基是通过去除一个氢原子由杂环衍生的基团，其实例包括但不限于：环氧乙烷基、环硫乙烷基、环氮乙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基、四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、1,4-噻噁烷基、1,4-二氧六环基、二噻烷基、四氢吡啶基、硫吗啉基、哌嗪基或三噻烷基等。术语“芳环”，在本文中单独或与其他基团组合使用时，指具有共轭π电子系统的全碳单环或稠合环多环(如双环)芳族环。芳基是通过去除一个氢原子由芳环衍生的基团。如本文中所使用，术语“c6-10芳基”指从含有6-10个碳原子的芳环衍生的芳族基团。芳基的实例包括但不限于苯基和萘基等。术语“杂芳环”，在本文中单独或与其他基团组合使用时，指这样的芳族环，其中一个或多个(如1、2或3个)环原子是选自n、o和s的杂原子，其余的环原子为c。杂芳基是通过去除一个氢原子由杂芳环衍生的基团。杂芳基或杂芳环可以用环原子的数目表征。例如，5-10元杂芳基可以含有5-10个环原子(例如5、6、7、8、9或10个)环原子，特别是含有5、6、9、10个环原子，5-6元杂芳基可以含有例如5或6个环原子。并且在每一种情况下，杂芳基或杂芳环可任选为进一步苯并稠合的。例如，杂芳基的实例有噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡嗪基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，以及它们的苯并衍生物；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等，以及它们的苯并衍生物。术语“羟基”表示-oh。术语“氰基”表示-cn。术语“硝基”表示-no2。术语“氨基”表示-nh2。术语“取代”和“取代的”指所指定的原子上的一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)氢被从所指出的基团的选择代替，条件是未超过所指定的原子在当前情况下的正常原子价并且所述取代形成稳定的化合物。取代基和/或变量的组合仅仅当这种组合形成稳定的化合物时才是允许的。如果取代基被描述为“任选地…被取代”，则取代基可(1)未被取代，或(2)被取代。如果某个原子或基团被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则该原子或基团上的一个或多个氢可被独立地选择的、任选的取代基替代。如果取代基被描述为“独立地选自”或“各自独立地为”，则各取代基互相独立地加以选择。因此，各取代基可与另一(其他)取代基相同或不同。例如，某个取代基或取代位置或者不同的取代基或取代位置具有可能相同或不同符号指代的r基团(例如但不限于r2、r3、rh、ri、rx和/或ry)的选择时，各个r之间独立地加以选择，即可以相同也可以不同。关于数值如d、g、m、n的选择也是如此。除非指明，否则如本文中所使用，取代基的连接点可来自取代基的任意适宜位置。当取代基的键显示为穿过环中连接两个原子的键时，则这样的取代基可键连至该可取代的环中的任一成环原子。本发明还包括所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其与本发明的化合物相同，除了一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界中占优势的原子质量或质量数的原子替代。适合包含入本发明的化合物中的同位素的实例包括(但不限于)氢的同位素(例如氘(2h)、氚(3h))；碳的同位素(例如13c及14c)；氯的同位素(例如37cl)；碘的同位素(例如125i)；氮的同位素(例如13n及15n)；氧的同位素(例如17o及18o)；磷的同位素(例如32p)；及硫的同位素(例如34s)。术语“立体异构体”表示由于至少一个不对称中心形成的异构体。在具有一个或多个(例如一个、两个、三个或四个)不对称中心的化合物中，其可产生外消旋混合物、单一对映异构体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。特定个别分子也可以几何异构体(顺式/反式)存在。类似地，本发明的化合物可以两种或更多种处于快速平衡的结构不同的形式的混合物(通常称作互变异构体)存在。互变异构体的代表性实例包括酮-烯醇互变异构体、苯酚-酮互变异构体、亚硝基-肟互变异构体、亚胺-烯胺互变异构体等。要理解，本发明的范围涵盖所有这样的以任意比例(例如60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％、99％)的异构体或其混合物。本文中可使用实线(—)、实楔形或虚楔形描绘本发明的化合物的碳-碳键。使用实线以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，包括该碳原子处的所有可能的立体异构体(例如，特定的对映异构体、外消旋混合物等)。使用实或虚楔形以描绘键连至不对称碳原子的键欲表明，存在所示的立体异构体。当存在于外消旋混合物中时，使用实及虚楔形以定义相对立体化学，而非绝对立体化学。除非另外指明，否则本发明的化合物可以以立体异构体(其包括顺式及反式异构体、光学异构体(例如r及s对映异构体)、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体、阻转异构体及其混合物)的形式存在。本发明的化合物可表现一种以上类型的异构现象，且由其混合物(例如外消旋混合物及非对映异构体对)组成。本发明还涵盖本发明的化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，其可为单一多晶型物或多于一种多晶型物的任意比例的混合物。还应当理解，本发明的某些化合物可以游离形式存在，或适当时，以其药学上可接受的衍生物形式存在。在本发明中，药学上可接受的衍生物包括但不限于，药学上可接受的盐、酯、溶剂合物、n-氧化物、代谢物或前药，在将它们向需要其的患者给药后，能够直接或间接提供式(i)-(vii)的化合物或其代谢物。因此，当在本文中提及“本发明的化合物”时，也意在涵盖化合物的上述各种衍生物形式。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括其酸加成盐及碱加成盐。适合的酸加成盐由形成药学可接受盐的酸来形成。实例包括盐酸盐、乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、棕榈酸盐及其它类似的盐。适合的碱加成盐由形成药学可接受盐的碱来形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、胆碱盐、镁盐及其它类似的盐。适合的盐的综述参见例如“remington′spharmaceuticalsciences”，mackpublishingcompany,easton,pa.,(2005)；和“药用盐手册：性质、选择和应用”(handbookofpharmaceuticalsalts：properties,selection,anduse)，stahlandwermuth(wiley-vch,weinheim,germany,2002)。用于制备本发明的化合物的药学上可接受的盐的方法为本领域技术人员已知的。如本文中所使用，术语“酯”意指衍生自本文所描述的化合物的酯，其包括生理上可水解的酯(可在生理条件下水解以释放游离酸或醇形式的本发明的化合物)。本发明的化合物本身也可以是酯。本发明的化合物可以溶剂合物(优选水合物)的形式存在，其中本发明的化合物包含作为所述化合物晶格的结构要素的极性溶剂，特别是例如水、甲醇或乙醇。极性溶剂特别是水的量可以化学计量比或非化学计量比存在。本领域技术人员会理解，由于氮需要可用的孤对电子来氧化成氧化物，因此并非所有的含氮杂环都能够形成n-氧化物。本领域技术人员会识别能够形成n-氧化物的含氮杂环。本领域技术人员还会认识到叔胺能够形成n-氧化物。用于制备杂环和叔胺的n-氧化物的合成方法是本领域技术人员熟知的，包括用过氧酸如过氧乙酸和间氯过氧苯甲酸(mcpba)、过氧化氢、烷基过氧化氢如叔丁基过氧化氢、过硼酸钠和双环氧乙烷(dioxirane)如二甲基双环氧乙烷来氧化杂环和叔胺。这些用于制备n-氧化物的方法已在文献中得到广泛描述和综述，参见例如：t.l.gilchrist,comprehensiveorganicsynthesis,vol.7,pp748-750(a.r.katritzky和a.j.boulton,eds.,academicpress)；以及g.w.h.cheeseman和e.s.g.werstiuk，advancesinheterocyclicchemistry,vol.22,pp390-392(a.r.katritzky和a.j.boulton,eds.,academicpress)。在本发明的范围内还包括本发明的化合物的代谢物，即在给药本发明的化合物时体内形成的物质。化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过试验的方法进行表征。这样的产物可由例如被给药的化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺化、酯化、酶解等产生。因此，本发明包括本发明的化合物的代谢物，包括通过使本发明的化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的方法制得的化合物。本发明在其范围内进一步包括本发明的化合物的前药，其为自身可具有较小药理学活性或无药理学活性的本发明的化合物的某些衍生物，当被给药至身体中或其上时可通过例如水解裂解转化成具有期望活性的本发明的化合物。通常这样的前药会是所述化合物的官能团衍生物，其易于在体内转化成期望的治疗活性化合物。关于前药的使用的其他信息可参见“pro-drugsasnoveldeliverysystems”，第14卷，acssymposiumseries(t.higuchi及v.stella)。本发明的前药可例如通过用本领域技术人员已知作为“前-部分(pro-moiety)(例如“designofprodrugs”，h.bundgaard(elsevier,1985)中所述)”的某些部分替代本发明的化合物中存在的适当官能团来制备。本发明还涵盖含有保护基的本发明的化合物。在制备本发明的化合物的任何过程中，保护在任何有关分子上的敏感基团或反应基团可能是必需的和/或期望的，由此形成本发明的化合物的化学保护的形式。这可以通过常规的保护基实现，例如，在t.w.greene&p.g.m.wuts,protectivegroupsinorganicsynthesis,johnwiley&sons,2006中所述的那些保护基，这些参考文献通过援引加入本文。使用本领域已知的方法，在适当的后续阶段可以移除保护基。本发明还涵盖本文所述化合物的制备方法。应当理解，本发明的化合物可使用本文中描述的方法以及合成有机化学领域中已知的合成方法或本领域技术人员所了解的其变化形式来合成。优选方法包括(但不限于)下文所述那些。反应可在适于所使用的试剂和材料且适合于实现转化的溶剂或溶剂混合物中进行。本发明中“药学上可接受的载体”是指与活性成分一同给药的稀释剂、辅剂、赋形剂或媒介物，并且其在合理的医学判断的范围内适于接触人类和/或其它动物的组织而没有过度的毒性、刺激、过敏反应或与合理的益处/风险比相应的其它问题或并发症。术语“活性成分”、“治疗剂”，“活性物质”或“活性剂”是指一种化学实体，它可以有效地治疗目标病症或病况的一种或多种症状。如本文中所使用的术语“有效量”(例如“治疗有效量”或“预防有效量”)指给药后会在一定程度上实现预期效果的活性成分的量，例如缓解所治疗病症的一种或多种症状或预防病症或其症状的出现。除非另外说明，否则如本文中所使用，术语“治疗”意指逆转、减轻、抑制该术语所应用的病症或病况或者所述病症或病况的一种或多种症状的进展，或预防所述病症或病况或者所述病症或病况的一种或多种症状。shp2磷酸酶相关疾病为对shp2磷酸酶抑制敏感或有响应的疾病，包括但不限于实体和血液恶性肿瘤，例如乳腺癌、结肠直肠癌、结肠癌、肺癌(包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌和细支气管肺泡癌)和前列腺癌，以及胆管癌、骨癌、膀胱癌、头和颈癌、肾癌、肝癌、胃肠组织癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、宫颈癌和外阴癌，以及白血病(包括慢性淋巴细胞性白血病(cll)、急性淋巴细胞性白血病(all)和慢性骨髓性白血病(cml))、多发性骨髓瘤和淋巴瘤。如本文所使用的“个体”包括人或非人动物。示例性人个体包括患有疾病(例如本文所述的疾病)的人个体(称为患者)或正常个体。本发明中“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如鸟类、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，例如非人灵长类、家畜和/或驯化动物(例如绵羊、犬、猫、奶牛、猪等)。具体实施方式实施例以下列举实施例和试验例，进而详细地说明本发明，但它们不限制本发明的范围，另外在不脱离本发明的范围下可进行变化。ms的测定使用agilent(esi)质谱仪，生产商：agilent，型号：agilent6120b。制备高效液相色谱法使用岛津lc-8a制备液相色谱仪(ymc,ods,250×20mm色谱柱)。薄层色谱法纯化采用烟台产gf254(0.4～0.5nm)硅胶板。反应的监测采用薄层色谱法(tlc)或lc-ms，使用的展开剂体系包括但不限于：二氯甲烷和甲醇体系、正己烷和乙酸乙酯体系和石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，或者加入三乙胺等进行调节。柱色谱法一般使用青岛海洋200～300目硅胶为固定相。洗脱剂体系包括但不限于二氯甲烷和甲醇体系以及正己烷和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺等进行调节。如实施例中无特殊说明，则反应的温度为室温(20℃～30℃)。除非特别指明，实施例中所使用的试剂购自acrosorganics、aldrichchemicalcompany、南京药石科技或者上海书亚医药科技等公司。本文中所使用的缩写具有以下含义：制备实施例实施例a：6-氯-3-碘-4-甲氧基-1-((2–(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑并[3，4-b]吡啶(a-6)的制备第一步：化合物2,6-二氯-4-甲氧基吡啶(a-2)的制备100ml微波管中加入2,6-二氯-4-硝基吡啶(a-1)(10.0g,51.8mmol)、碳酸钾(21.5g,155.8mmol)及甲醇(42ml),随后在微波中加热至70℃搅拌反应0.5小时。反应完后降温至25℃，然后加入30ml乙酸乙酯稀释后过滤，滤饼用乙酸乙酯(30ml)淋洗,滤液浓缩干得到化合物a-2(9.0g,收率98％)。第二步：化合物2,6-二氯-4-甲氧基-吡啶-3-甲醛(a-3)的制备250ml三口瓶中加入2,6-二氯-4-甲氧基-吡啶(a-2)(4.5g,25.42mmol)及无水thf(100ml)，氮气保护下搅拌溶解，降温至-78℃。随后20分钟内滴加nbuli(27.81mmol,12.85ml,2.5n在thf中)到反应液中，保温反应0.5小时。15分钟内滴加dmf(3.70g,50.56mmol)到反应液中，滴完后保温反应2小时。反应液中缓慢加入饱和氯化铵(100ml)淬灭反应，加入乙酸乙酯(60ml)萃取两次,合并有机相，饱和食盐水(150ml)洗涤1次，有机相用无水硫酸钠干燥，粗产品经硅胶柱色谱法纯化得化合物a-3(4.5g,收率86％)。第三步：6-氯-4-甲氧基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(a-4)的制备250ml三口瓶中加入2,6-二氯-4-甲氧基-吡啶-3-甲醛(a-3)(4.5g,21.84mmol)及thf(50ml)，搅拌下加入80％水合肼(2.5g,32.76mmol)。加完后升温至50℃反应1小时，减压浓缩除去溶剂。剩余物中加入二氧六环(40ml),转移至微波管中微波加热至150℃反应8小时。反应结束后减压浓缩，粗产品经硅胶柱色谱法纯化得化合物a-4(1.0g,收率25％)。第四步：6-氯-3-碘-4-甲氧基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(a-5)的制备100ml反应瓶中加入6-氯-4-甲氧基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(a-4)(1.0g,5.4mmol)、nis(2.5g,11mmol)及1,2-二氯乙烷(30ml)，升温至80℃反应16小时,减压浓缩除去溶剂，粗产品经硅胶柱色谱法纯化得化合物a-5(1.5g,收率89％)。第五步：6-氯-3-碘-4-甲氧基-1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(a-6)的制备100ml三口瓶中加入6-氯-3-碘-4-甲氧基-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(a-5)(1.50g,4.84mmol)及无水thf(20ml),氮气保护下降温至0℃。60％nah(0.23g,5.81mmol)加入到反应液中并保温搅拌0.5小时，随后加入semcl(0.97g，5.81mmol)，继续搅拌10分钟后转至室温反应20分钟。反应中缓慢加入饱和氯化铵(30ml)淬灭反应，乙酸乙酯(20ml)萃取两次，合并有机相，饱和食盐水(40ml)洗涤1次，无水硫酸钠干燥，粗产品经硅胶柱色谱法纯化得化合物a-6(1.90g,收率89％)。实施例1:6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(tm1)的制备第一步：6-氯-3-(2,3-二氯苯基)-4-甲氧基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(1-1)的制备20ml微波管中加入6-氯-3-碘-4-甲氧基-1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(a-6)(0.190g,0.43mmol)、2,3-二氯苯硼酸(0.082g,0.43mmol)，四三苯基膦钯(50mg,43μmol)、碳酸钠(0.091g,0.86mmol)、二氧六环(8ml)及水(1ml)，氮气置换后在微波中加热至100℃反应1小时。反应完后降温至25℃，过滤，滤液浓缩后硅胶柱色谱法纯化得化合物1-1(0.170g,收率86％)。第二步：(1-(3-(2,3-二氯苯基)-4-甲氧基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1-2)的制备10ml反应瓶中加入6-氯-3-(2,3-二氯苯基)-4-甲氧基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(1-1)(0.17g,0.37mmol)、(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.16g,0.74mmol)、磷酸钾(0.25g,1.18mmol)及nmp(8ml),加热至120℃反应6小时。反应完后降温至25℃，加入水(15ml)。乙酸乙酯(20ml)萃取1次，饱和食盐水(20ml)洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩粗产品经硅胶柱色谱法纯化得化合物1-2(94mg,收率40％)。第三步：6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯苯基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(tm1)的制备10ml反应瓶中加入(1-(3-(2,3-二氯苯基)-4-甲氧基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(1-2)(90mg,0.14mmol)及三氟乙酸(5ml),加热至80℃反应6小时。反应完后降温至25℃，减压浓缩干。剩余物加入40％氢溴酸水溶液(15ml)，加热至100℃反应4小时。反应完后降温至25℃，用4nnaoh调节ph至9，乙酸乙酯(10ml)萃取2次，合并有机相，饱和食盐水(20ml)洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产品，粗产品经反相hplc(流动相a：乙腈，流动相b：0.05％三氟乙酸水溶液)制备得化合物tm1的三氟乙酸盐(9mg,收率13％)。msm/z(esi):392.1[m+h]+1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.95(s,1h),10.80(br,1h),7.92(s,3h),7.69(dd,j＝7.4hz,2.2hz,1h),7.46-7.39(m,2h),6.04(s,1h),4.00-3.97(m,2h),3.30-3.25(m,2h),1.76-1.66(m,4h),1.38(s.3h).实施例2：6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1h吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(tm2)的制备第一步：6-氯-3-((2,3-二氯苯基)硫基)-4-甲氧基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(2-1)的制备50ml反应瓶中加入6-氯-3-碘-4-甲氧基-1-(2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑并[3，4-b]吡啶(a-6)(0.300g,0.682mmol)、2,3–二氯苯硫酚(0.122g,0.682mmol)、n,n-二异丙基乙胺(0.176g,1.364mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(39.5mg,68.2μmol)、醋酸钯(15.3mg,68.2μmol)及二氧六环(10ml)。氮气保护下在80℃下反应3小时。反应完后降温至25℃，反应液加水(30ml)，乙酸乙酯(20ml)萃取两次。有机相经饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩粗产品经硅胶柱色谱法纯化得化合物2-1(125mg,收率37％)。第二步：(1-(3-((2,3-二氯苯基)硫基)-4-甲氧基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑[3,4-b]吡啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(2-2)的制备15ml的微波管中加入6-氯-3-((2,3-二氯苯基)硫基)-4-甲氧基-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶(2-1)(125mg,254.6μmol)、(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(218mg,1.02mmol)、磷酸钾(162mg,763.2μmol)及nmp(5ml)。微波下120℃反应4小时，随后降温至25℃，反应液加入水(15ml),乙酸乙酯(10ml)萃取2次，有机相经水洗，饱和食盐水洗涤后无水硫酸钠干燥浓缩。粗品经柱层析纯化得到化合物2-2(98mg,收率58％)。第三步：6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2,3-二氯苯基)硫基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(tm2)的制备除在本步骤中使用2-2代替实施例1中第三步的1-2外，采用与实施例1中第三步所描述的类似方法合成tm2的三氟乙酸盐(20mg,收率25％)。msm/z(esi):424.0[m+h]+1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.33(s,1h),10.90(br,1h),7.89(s,3h),7.44-7.41(dd,j＝8.0hz,1.3hz,1h),7.20-7.16(t,j＝8.0hz,1h),.6.71-6.68(dd,j＝8.0hz,1.3hz,1h),5.99(s,1h),4.00-3.95(m,2h),3.30-3.24(m,2h),1.73-1.67(m,4h),1.37(s.3h).实施例3：6-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(2,3-二氯苯基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(tm3)的制备第一步：(3s,4s)-8-(3-碘-4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺(3-1)的制备25℃下，5ml反应瓶中加入a-6(50mg,0.11mmol)，(3s,4s)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺(39mg,0.23mmol)，无水磷酸钾(72mg,0.34mmol)及n-甲基吡咯烷酮(1ml)中，升温至130℃反应2小时。反应完全后反应液加水(10ml)稀释，用乙酸乙酯(10ml)萃取三次，合并有机相用饱和食盐水(30ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸干溶剂，粗品经制备薄层色谱纯化得化合物3-1(40mg,收率61％)。第二步：(3s,4s)-8-(3-(2,3-二氯苯基)-4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺(3-2)的制备25℃下，将3-1(10mg,0.020mmol)和2,3-二氯苯硼酸(4mg,0.020mmol)溶解在1,4-二氧六环(1ml)和水(0.250ml)中，加入四三苯基磷钯(5mg,0.004mmol)和碳酸铯(10mg,0.030mmol)，氮气置换3次，升温至100℃反应1小时。反应完成后降温至25℃，加水(20ml)稀释，用乙酸乙酯(20ml)萃取3次，合并有机相用饱和食盐水(30ml)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得粗品3-2(10mg,收率100％)，直接用于下一步反应。第三步：6-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(2,3-二氯苯基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(tm3)的制备25℃下，将3-2(10mg,0.06mmol)溶解在40％hbr(1ml)反应48小时，反应完成后浓缩干。粗品经反向hplc(流动相a：乙腈，流动相b：0.05％三氟乙酸水溶液)制备得化合物tm3的三氟乙酸盐(4mg,收率40％)。msm/z(esi):448.1[m+h]+1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.90(s,1h),10.69(s,1h),7.87(s,3h),7.69(d,j＝7.3hz,1h),7.47-7.38(m,2h),6.02(s,1h),4.22-4.17(m,1h),4.14-4.07(m,1h),4.05-3.98(m,1h),3.89(d,j＝9.2hz,1h),3.71(d,j＝9.0hz,1h),3.41-3.34(m,1h),3.15-3.00(m,2h),1.79-1.65(m,3h),1.56-1.48(m,1h),1.21(d,j＝6.5hz,3h).实施例4：6-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(tm8)的制备第一步：(3s,4s)-8-(3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基-2-氧代-8-吡唑并[4.5]癸烷-4-胺(8-1)的制备除在本步骤中使用2,3-二氯-吡啶-4-硼酸频那醇酯代替实施例3中第二步的2,3-二氯苯硼酸外，采用与实施例3中第二步所描述的类似方法合成8-1(150mg,收率48％)。第二步：6-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(tm8)的制备10ml反应瓶中加入8-1(90mg,0.14mmol)及三氟乙酸(2ml),加热至80℃反应6小时。反应完后降温至25℃，减压浓缩干。剩余物加入浓盐酸(15ml)，加热至100℃反应4小时。反应完后降温至25℃，用4nnaoh调节ph至9，乙酸乙酯(10ml)萃取2次，合并有机相，饱和食盐水(20ml)洗涤1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗产品，粗产品经反相hplc(流动相a：乙腈，流动相b：0.05％甲酸水溶液)制备得tm8的甲酸盐(26mg,收率34％)。msm/z(esi):449.2[m+h]+1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.19(s,1h),10.96(s,1h),8.45(d,j＝4.8hz,1h),7.97(s,3h),7.58(d,j＝4.8hz,1h),6.09(s,1h),4.21-4.16(m,1h),4.16-4.07(m,1h),4.07-3.98(m,1h),3.93-3.86(m,1h),3.73-3.68(m,1h),3.40-3.34(m,1h),3.09-3.03(m,2h),1.86-1.63(m,3h),1.60-1.50(m,1h),1.22(d,j＝6.5hz,3h).实施例5：6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(tm61)的制备第一步：(1-(3-碘-4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(61-1)的制备除在本步骤中使用(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯代替实施例3中第一步(3s,4s)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺外，采用与实施例3中第一步所描述的类似方法合成61-1(500mg,收率71％)。第二步：(1-(3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(61-2)的制备除在本步骤中使用2,3-二氯-吡啶-4-硼酸频那醇酯代替实施例3中第二步的2,3-二氯苯硼酸和使用61-1代替实施例3中的3-1外，采用与实施例3中第二步所描述的类似方法合成61-2(180mg,收率35％)。第三步：6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(tm61)的制备除在本步骤中使用61-2代替实施例4中第二步的8-1外，采用与实施例4中第二步所描述的类似方法合成tm61粗品。粗品经反相hplc(流动相a：乙腈，流动相b：0.05％甲酸水溶液)制备得化合物tm61的甲酸盐(17mg,收率14％)。msm/z(esi):393.1[m+h]+1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.21(s,1h),10.97(s,1h),8.44(d,j＝4.9hz,1h),8.02(s,3h),7.58(d,j＝4.9hz,1h),6.08(s,1h),3.99(m,2h),3.38-3.20(m,2h),1.79-1.66(m,4h),1.38(s,3h).实施例6：6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2-溴-3-氯吡啶-4-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(tm62)的制备第一步：6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2-溴-3-氯吡啶-4-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(tm62)的制备除在本步骤中使用61-2代替实施例1中的1-2外采用与实施例1中第三步所描述的类似方法合成tm62的三氟乙酸盐(25mg,收率15％)。msm/z(esi):437.1[m+h]+1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.20(s,1h),10.95(s,1h),8.41(d,j＝4.8hz,1h),7.88(s,3h),7.58(d,j＝4.8hz,1h),6.06(s,1h),4.04-3.95(m,2h),3.32-3.23(m,2h),1.76-1.65(m,4h),1.38(s,3h).实施例7：6-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(2-溴-3-氯吡啶-4-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(tm63)的制备第一步：(3s,4s)-8-(3-(2-溴-3-氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺(63-1)的制备除在本步骤中使用2-溴-3-氯-吡啶-4-硼酸代替实施例3中第二步的2,3-二氯苯硼酸外，采用与实施例3中第二步所描述的类似方法合成63-1(10mg,收率16％)。第二步：6-((3s,4s)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(2-溴-3-氯吡啶-4-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(tm63)的制备除在本步骤中使用63-1代替实施例1中的1-2外采用与实施例1中第三步所描述的类似方法合成tm63的粗品。粗品经反相hplc(流动相a：乙腈，流动相b：0.05％甲酸水溶液)制备得化合物tm63的甲酸盐(6mg,收率67％)。msm/z(esi):493.1[m+h]+1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.18(s,1h),10.90(s,1h),8.42(d,j＝4.8hz,1h),7.86(s,3h),7.58(d,j＝4.8hz,1h),6.05(s,1h),4.23-4.17(m,1h),4.15-4.10(m,1h),4.06-4.00(m,1h),3.91-3.88(m,1h),3.72-3.70(m,1h),3.41-3.35(m,1h),3.12-3.02(m,2h),1.75-1.66(m,3h),1.54-1.49(m,1h),1.21(d,j＝6.5hz,3h).实施例8：6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(tm64)的制备第一步：(1-(3-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-4-甲氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(64-1)的制备除在本步骤中使用2-氯-3-氟-吡啶-4-硼酸代替实施例3中第二步的2,3-二氯苯硼酸和使用61-1代替实施例3中的3-1外，采用与实施例3中第二步所描述的类似方法合成化合物64-1(90mg,收率20％)。第二步：6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2-溴-3-氟吡啶-4-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(tm64)的制备除在本步骤中使用64-1代替实施例1中1-2外，采用与实施例1中第三步所描述的类似方法合成tm64的三氟乙酸盐(17mg,收率48％)。msm/z(esi):422.1[m+h]+1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.34(s,1h),11.19(brs,1h),8.33(d,j＝4.9hz,1h),7.93(s,3h),7.76(m,1h),6.12(s,1h),4.01-3.98(m,2h),3.52-3.14(m,2h),1.72(s,4h),1.38(s,3h).实施例9:6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,6-二氯-4-吡啶基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(tm65)的制备第一步：(1-(3-(2,6-二氯-吡啶-4-基)-4-甲氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(65-1)的制备除在本步骤中使用2,6-二氯-4-吡啶硼酸代替实施例3中第二步的2,3-二氯苯硼酸和使用61-1代替实施例3中的3-1外，采用与实施例3中第二步所描述的类似方法合成化合物65-1(90mg,收率87％)。第二步：6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2,6-二氯-4-吡啶基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(tm65)的制备除在本步骤中使用65-1代替实施例4中第二步的8-1外，采用与实施例4中第二步所描述的类似方法合成tm65粗品。粗品经反相hplc(流动相a：乙腈，流动相b：0.05％甲酸水溶液)制备得化合物tm65(12mg,收率32％)。msm/z(esi):393.1[m+h]+1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.26(s,1h),8.60(s,2h),8.36(s,1h),6.02(s,1h),3.95-3.88(m,2h),3.27-3.23(m,2h),1.73-1.52(m,4h),1.33(s,3h).实施例10:6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(3,4-二氟苯基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(tm66)的制备第一步：(1-(3-(3,4-二氟苯基)-4-甲氧基-1-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(66-1)的制备除在本步骤中使用3,4-二氟苯硼酸代替实施例3中第二步的2,3-二氯苯硼酸和使用61-1代替实施例3中的3-1外，采用与实施例3中第二步所描述的类似方法合成化合物66-1(63mg,收率62％)。第二步：6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(3,4-二氟苯基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(tm66)的制备除在本步骤中使用66-1代替实施例1中1-2外，采用与实施例1中第三步所描述的类似方法合成tm66的三氟乙酸盐(34mg,收率51％)。msm/z(esi):360.1[m+h]+1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ13.00(s,1h),11.32(s,1h),8.14-8.05(m,1h),7.99-7.82(m,4h),7.55-7.44(m,1h),6.16-6.09(m,1h),4.03-3.94(m,2h),3.33-3.23(m,2h),1.78-1.66(m,4h),1.38(s,3h).实施例11:6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-5-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(tm67)的制备第一步：(1-(5-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-4-甲氧基-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-6-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(67-1)的制备10ml反应瓶中加入61-2(120mg,188.2μmol)及乙腈(10ml)，再加入ncs(101mg,752.7μmol)，40℃反应20小时。反应液浓缩后，粗品经制备薄层色谱纯化得化合物67-1(72mg,收率59％)。第二步：6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-5-氯-3-(2,3-二氯吡啶-4-基)-1h-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(tm67)的制备除在本步骤中使用67-1代替实施例1中1-2外，采用与实施例1中第三步所描述的类似方法合成tm67的粗品。粗品经反相hplc(流动相a：乙腈，流动相b：0.05％甲酸水溶液)制备得化合物tm67(25mg,收率55％)。msm/z(esi):427.1[m+h]+1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ12.66(s,1h),8.33(d,j＝4.8hz,1h),8.10-7.85(br,2h),7.75-7.69(m,1h),3.45-3.35(m,2h),3.02-2.88(m,2h),1.95–1.65(m,4h),1.30(s.3h).实施例12:6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)-1h-吡唑并[3,