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一种环吡酮的精制方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及化学精制技术领域，特别是一种环吡酮的精制方法。
【背景技术】
[0002] 环吡酮化学名为6-环己基-1-羟基-4-甲基-2(1H)_吡啶酮，英文名为 Ciclopirox，在国内环P比酮为抗真菌药环P比酮胺的中间体，在国外，其本身也是广谱抗真菌 药。
[0003] 环吡酮及环吡酮胺作用机理相同，其化学结构与传统的咪唑类无关，属吡酮类衍 生物，是由联邦德国药厂（Hoechst AG F.R.G)首先发现的一种新型广谱的外用抗真菌药。 环吡酮胺于1980年首次上市，目前已经被英国药典、欧洲药典、美国药典、中国药典收载， 上市剂型包括霜剂、软膏、栓剂、洗剂等；另外2003年2月，美国FDA批准了 MEDICIS?公司 的环吡酮洗发香波（L0PR0X?) Shampoo, 1% )，Stiefel Laboratories Pty Ltd 生产的环 P比酮胺洗发水（Stieprox Liquid，L 5% w/w)也于2003年在澳大利亚注册上市，两者均用 于头皮肩及脂溢性皮炎的治疗。
[0004] 环吡酮的制备方法主要有两种：（1)3-甲基-2-丁烯酸甲酯与环己基甲酰氯缩合 得3-甲基-4-环己甲酰基-2- 丁烯酸甲酯，再和盐酸羟胺环合得环吡酮；（2) 3-甲基-2- 丁 烯酸甲酯与环己基甲酰氯缩合得3-甲基-4-环己甲酰基-2- 丁烯酸甲酯，先在碱性条件下 反应生成6-环己基-4-甲基-2H-吡喃-2-酮，然后再和盐酸羟胺反应得环吡酮，目前使用 较多的是方法（1)。
[0005] 由于欧洲和美国药典的环吡酮胺及环吡酮的质量标准要求较高，尤其是对产品中 有关物质的含量及产品的溶液色泽有严格的要求，按上述两种方法制备得到的环吡酮都需 要进行多次精制才能符合要求。因此，开发一种精制周期短、收率高的环吡酮精制方法是当 前要研宄的问题。
【发明内容】
[0006] 本发明要解决的技术问题是：提供一种精制周期短、收率高的环吡酮精制方法。
[0007] 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种环吡酮的精制方法，该方法包 括以下步骤：
[0008] (1)将环吡酮粗品溶解于溶剂一中，然后加入有机碱，加完后保温反应；
[0009] (2)冷却结晶；
[0010] (3)过滤，所得固体用水溶解，然后将溶液体系调整酸性，用溶剂二萃取，萃取液合 并，减压浓缩；
[0011] (4)用溶剂三溶解浓缩残留物，溶清后，冷却结晶；
[0012] (5)过滤，烘干，得环吡酮精品。
[0013] 进一步，所述步骤（1)中溶剂一为乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷或二 氯乙烷中的一种；有机碱为异丙胺、叔丁胺或乙醇胺中的一种；保温反应温度为20~50°C， 反应时间为30~90min。
[0014] 进一步，所述步骤（2)中结晶温度为-5~10°C，结晶时间为1~3h。
[0015] 进一步，所述步骤（3)中调至酸性是指调pH= 2~6,所用的酸为甲酸、乙酸、丙酸 或盐酸中的一种；萃取用溶剂二为乙酸乙酯或二氯甲烷。
[0016] 进一步，所述步骤（4)中的溶剂三是丙酮、丁酮或乙腈中的一种，溶剂三用量为环 吡酮粗品的3~5倍量；结晶温度为-5~10°C，结晶时间3~5h。
[0017] 进一步优选，所述步骤（1)中溶剂一为二氯甲烷；有机碱为乙醇胺；保温反应温度 为30~40°C，反应时间为60min。
[0018] 进一步优选，所述步骤（2)中结晶温度为0~5°C，结晶时间为2h。
[0019] 进一步优选，所述步骤（3)中调至酸性是指调pH = 3~4,所用的酸为盐酸；萃取 用溶剂二为二氯甲烷。
[0020] 进一步优选，所述步骤（4)中的溶剂三是丙酮，溶剂三用量为环吡酮粗品的4倍 量；结晶温度为〇~5°C，结晶时间为4h。
[0021] 有益效果：与现有技术相比，采用本发明的环吡酮精制方法的技术方案，能够有效 降低环吡酮中有关杂质的含量，所得环吡酮精品的溶液色泽符合美国药典要求，精制收率 80%以上，所得环吡酮的纯度达99. 8%以上，检测不到美国药典中的杂质A和杂质C，杂质 B含量小于0. 1 %，易于在大规模工业化生产上应用。
【附图说明】
[0022] 图1是本发明实施例一所得的环吡酮精品在298nm和220nm波长下的检测图谱；
[0023] 图2是本发明实施例二所得的环吡酮精品在298nm和220nm波长下的检测图谱；
[0024] 图3是本发明实施例三所得的环吡酮精品在298nm和220nm波长下的检测图谱；
[0025] 图4是本发明实施例四所得的环吡酮精品在298nm和220nm波长下的检测图谱。
【具体实施方式】
[0026] 下面结合具体实施例对本发明进行详细说明，但本发明不局限于下述具体实施 例。
[0027] 实施例1
[0028] 环吡酮粗品80g溶解于400ml二氯甲烷中，室温下加入乙醇胺35g，然后于30~ 40°C之间保温lh。保温结束后，冷却到0~5°C，搅拌2h。过滤，滤饼用500ml水溶解，然后 用6N的盐酸调pH = 3~4,然后用二氯甲烷提取3次，合并二氯甲烧，浓缩，用320ml丙酮溶 解残留物，溶清后冷却到0~5°C，搅拌结晶4h，过滤，滤饼减压烘干，得环吡酮精品68. 6g， 由附图1所示，该环吡酮精品纯度99. 8%以上，检测不到美国药典中的杂质A和杂质C，杂 质B含量小于0. 1 %，溶液色泽符合美国药典要求。
[0029] 实施例2
[0030] 环吡酮粗品80g溶解于600ml乙酸乙酯中，室温下加入乙醇胺35g，然后于30~ 40°C之间保温lh。保温结束后，冷却到0~5°C，搅拌2h。过滤，滤饼用500ml水溶解，然后 用6N的盐酸调pH = 3~4,然后用二氯甲烷提取3次，合并二氯甲烧，浓缩，用320ml丙酮溶 解残留物，溶清后冷却到0~5°C，搅拌结晶4h，过滤，滤饼减压烘干，得环吡酮精品65. 0g， 由附图2所示，该环吡酮精品纯度99. 8%以上，检测不到美国药典中的杂质A和杂质C，杂 质B含量小于0. 1 %，溶液色泽符合美国药典要求。
[0031] 实施例3
[0032] 环吡酮粗品80g溶解于400ml二氯甲烷中，室温下加入丙胺35g，然后于30~40°C 之间保温lh。保温结束后，冷却到0~5°C，搅拌2h。过滤，滤饼用500ml水溶解，然后用 6N的盐酸调pH = 3~4,然后用二氯甲烷提取3次，合并二氯甲烧，浓缩，用320ml丙酮溶 解残留物，溶清后冷却到0~5°C，搅拌结晶4h，过滤，滤饼减压烘干，得环吡酮精品64. 3g， 由附图3所示，该环吡酮精品纯度99. 8%以上，检测不到美国药典中的杂质A和杂质C，杂 质B含量小于0. 1 %，溶液色泽符合美国药典要求。
[0033] 实施例4
[0034] 环吡酮粗品80g溶解于400ml二氯甲烷中，室温下加入乙醇胺，然后于30~40°C 之间保温lh。保温结束后，冷却到0~5°C，搅拌2h。过滤，滤饼用500ml水溶解，然后用乙 酸调pH = 3~4,然后用二氯甲烷提取3次，合并二氯甲烷，浓缩，用320ml丙酮溶解残留 物，溶清后冷却到〇~5°C，搅拌结晶4h，过滤，滤饼减压烘干，得环吡酮精品66. 4g，由附图 4所示，该环吡酮精品纯度99. 8%以上，检测不到美国药典中的杂质A和杂质C，杂质B含量 小于0. 1 %，溶液色泽符合美国药典要求。
【主权项】
1. 一种环吡酮的精制方法，其特征是：该方法包括以下步骤： (1) 将环吡酮粗品溶解于溶剂一中，然后加入有机碱，加完后保温反应； (2) 冷却结晶； (3) 过滤，所得固体用水溶解，然后将溶液体系调整酸性，用溶剂二萃取，萃取液合并， 减压浓缩； (4) 用溶剂三溶解浓缩残留物，溶清后，冷却结晶； (5) 过滤，烘干，得环吡酮精品。
2. 如权利要求1所述的环吡酮的精制方法，其特征是：所述步骤（1)中溶剂一为乙酸 乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、二氯甲烷或二氯乙烷中的一种；有机碱为异丙胺、叔丁胺或乙醇 胺中的一种；保温反应温度为20~50°C，反应时间为30~90min。
3. 如权利要求1所述的环吡酮的精制方法，其特征是：所述步骤（2)中结晶温度 为-5~10°C，结晶时间为1~3h。
4. 如权利要求1所述的环吡酮的精制方法，其特征是：所述步骤（3)中调至酸性是指 调pH = 2~6,所用的酸为甲酸、乙酸、丙酸或盐酸中的一种；萃取用溶剂二为乙酸乙酯或 二氯甲烷。
5. 如权利要求1所述的环吡酮的精制方法，其特征是：所述步骤（4)中的溶剂三是丙 酮、丁酮或乙腈中的一种，溶剂三用量为环吡酮粗品的3~5倍量；结晶温度为-5~10°C， 结晶时间3~5h。
6. 如权利要求1或2所述的环吡酮的精制方法，其特征是：所述步骤⑴中溶剂一为 二氯甲烷；有机碱为乙醇胺；保温反应温度为30~40°C，反应时间为60min。
7. 如权利要求1或3所述的环吡酮的精制方法，其特征是：所述步骤⑵中结晶温度 为0~5°C，结晶时间为2h。
8. 如权利要求1或4所述的环吡酮的精制方法，其特征是：所述步骤（3)中调至酸性 是指调pH = 3~4,所用的酸为盐酸；萃取用溶剂二为二氯甲烷。
9. 如权利要求1或5所述的环吡酮的精制方法，其特征是：所述步骤⑷中的溶剂三 是丙酮，溶剂三用量为环吡酮粗品的4倍量；结晶温度为0~5°C，结晶时间为4h。
【专利摘要】本发明涉及化学精制技术领域，特别是一种环吡酮的精制方法，该方法是将环吡酮粗品溶解于有机溶剂中，与有机碱反应得到环吡酮络合物固体，然后用酸将环吡酮游离出来，再通过结晶得到环吡酮精品。采用本发明的环吡酮精制方法的技术方案，能够有效降低环吡酮中有关杂质的含量，所得环吡酮精品的溶液色泽符合美国药典要求，精制收率80％以上，所得环吡酮的纯度达99.8％以上，检测不到美国药典中的杂质A和杂质C，杂质B含量小于0.1％，易于在大规模工业化生产上应用。
【IPC分类】C07D213-89
【公开号】CN104744359
【申请号】CN201510100416
【发明人】陈敖, 连晓凤, 潘新康, 潘国卿
【申请人】常州康丽制药有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2015年3月6日