NG体育,ng体育官方网站

本发明属于医药，具体涉及一种含杂环结构的吡啶酮类化合物及其制备方法和用途。 背景技术： 1、人类免疫缺陷病毒(hiv)是导致艾滋病(获得性免疫缺陷综合症)的罪魁祸首。hiv攻击人体t淋巴细胞，破坏细胞免疫和体液免疫过程，从而使免疫系统失去功能。根据联合国艾滋病规划署2019年的数据，全球共有3790万人感染hiv，其中2018年新增感染人数为170万，2018年因艾滋病死亡的人数为77万。 2、hiv病毒的生命周期可归纳为以下几个步骤：首先，病毒与宿主t淋巴细胞结合并逐渐融合，从而将其基因组rna释放到宿主细胞内；接着，将rna逆转录成dna，然后将其融合到宿主基因组中；然后，通过利用宿主细胞内的酶和物质进行转录和翻译，病毒能够合成所需的基因组和蛋白质；最后，这些病毒在宿主细胞内组装完成后，会被释放到宿主细胞外，并继续感染新的宿主细胞，最终导致宿主免疫系统的破坏。生命周期中存在几种关键酶，包括融合酶、逆转录酶、蛋白酶和整合酶。其中，逆转录酶(rt)是至关重要的，并且是设计抗hiv-1药物的重要目标。目前市场上有14种逆转录酶抑制剂。 3、核苷类逆转录酶抑制剂(nrtis)和非核苷类逆转录酶抑制剂(nnrtis)是两种类型的rt抑制剂。nrtis存在选择性差、毒性高等缺点，因为它们与底物竞争性地作用于rt活性位点。nnrtis的作用机制是通过结合于逆转录酶的变构结合口袋，阻止逆转录酶将病毒rna转录成dna，从而抑制病毒复制。与核苷类逆转录酶抑制剂不同，nnrtis不需要被病毒细胞内酶解成活性代谢产物，因此其抑制作用更为直接和快速。非核苷类逆转录酶抑制剂通过非竞争性结合于逆转录酶活性位点约距离的变构结合口袋，即非核苷类逆转录酶抑制剂结合口袋(nnibp)。nnrtis具有高选择性和良好的活性等特点。目前临床上使用的主要nnrtis是第二代抑制剂：利匹韦林(rilpivirine,rpv)、依曲韦林(etravirine,etr)和多拉韦林(doravirine,dor)。然而，dor对于含有v106位点突变的双突变株的抗病毒活性较差，并且在ph＝2.0时，其溶解度仅为19μg/ml。长期用药会导致腹泻、恶心、疲劳等副作用，都限制了他们在临床上的使用。因此研发具有广谱抗耐药性的新型高效非核苷类逆转录酶抑制剂成为药物化学家们研究的热点之一。 4、本发明对dor进行结构优化，通过引入具有较大共轭体系的杂环片段来增强化合物与周围氨基酸的π-π堆积与疏水相互作用，同时改善其成药性，提高其对抗耐药病毒株的生物活性。 技术实现思路 1、本发明的目的在于提供一种具有较强抗hiv-1生物活性，可以显著抑制被hiv-1病毒感染的mt-4细胞内的病毒复制，并且具有较低的细胞毒性的含杂环结构的吡啶酮类化合物及其制备方法和用途。 2、本发明提供的含杂环结构的吡啶酮类化合物，其结构式如下： 3、 4、其中，r为取代或未取代的呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、c7～10芳杂环基。 5、该化合物为hiv-1非核苷类逆转录酶抑制剂(nnrtis)，不仅具有较强的生物活性，还具有较小的细胞毒性和较高的选择系数。 6、本发明化合物，还包括衍生物的可药用盐、立体化学异构体、水合物或溶剂化物。 7、本发明中，所述可药用盐为盐酸盐、氢溴酸盐、甲酸盐、甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐或苹果酸盐。 8、本发明还提供上述含杂环结构的吡啶酮类化合物的制备方法，具体步骤如下： 9、在溶剂中，以吡啶酮类衍生物ii与氯甲基三唑酮类衍生物iii为原料，在碱的作用下反应，得到所述含杂环结构的吡啶酮类化合物i，其反应通式如下： 10、 11、使用的溶剂为丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺，乙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇中的一种或者多种； 12、使用的碱为下述无机碱之一种：碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、钠氢，或者为下述有机碱之一种：n,n-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、三丁胺、叔丁醇钾中的一种或者多种； 13、所述的碱与吡啶酮类衍生物ii的摩尔比为1:1～1.5:1； 14、所述的碱与氯甲基三唑酮类衍生物iii的摩尔比为1:1～1.5:1； 15、反应温度为0～-20℃； 16、反应时间为0.5～4h。 17、本发明还提供一种药物组合物，该组合物含有有效剂量的上述化合物和相关的药用载体。 18、本发明还提供所述化合物或组合物在制备预防和治疗艾滋病药物中的应用。 19、本发明基于含吡啶酮类化合物与hiv逆转录酶的结合模式，结合计算机辅助药物设计，在吡啶环上引入具有较大共轭体系的杂环结构，目的是通过增强化合物与周围氨基酸的疏水和π-π相互作用来提高目标化合物的抗病毒耐药活性。实验结果显示，该系列化合物具有显著的抗hiv-1活性，较低的细胞毒性以及较高的溶解度。 技术特征： 1.一种含杂环结构的吡啶酮类衍生物，其特征在于，结构式如下: 2.如权利要求1所述的杂环结构的吡啶酮类化合物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下： 3.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量如权利要求1所述的任一化合物及药用载体。 4.一种如权利要求1所述含杂环结构的吡啶酮化合物的药用盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐或苹果酸盐，以及药学上可接受的前体药物和衍生物。 5.如权利要求1所述的含杂环结构的吡啶酮化合物在制备预防和治疗艾滋病药物中的应用。 技术总结 本发明属于医药技术领域，具体为一种含杂环结构的吡啶酮类化合物及其制备方法和用途。本发明的吡啶酮类化合物是HIV‑1非核苷类逆转录酶抑制剂；该化合物是由吡啶酮类衍生物与氯甲基三唑酮类衍生物于溶剂中在碱作用下制备得到；还包含其药用盐、水合物及溶剂化物，其多晶或共晶，本发明还包括该化合物的组合物，以及该化合物或化合物的组合物在制备治疗艾滋病药物中的应用。体外细胞水平抗HIV‑1活性实验结果显示，该化合物具有较强的抗HIV‑1生物活性，可以显著的抑制被HIV‑1病毒感染的MT‑4细胞内的病毒复制，并且具有较低的细胞毒性。 技术研发人员：陈芬儿,王帅,赵丽敏 受保护的技术使用者：延边大学 技术研发日： 技术公布日：2024/1/15