NG体育,ng体育官方网站

专利名称：一种芳香环脲类螺环药物模板的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种芳香环脲类螺环类药物模板的合成方法。
背景技术：
最早于20世纪70年代，螺环类化合物被发现具有生物活性。经过30多年的研 究开发，多种螺环类衍生物己被证实具有前景广阔的治疗作用，如抗抑郁、抑制新生血管 的生成(抗肿瘤)、抗血小板的凝聚(抗血栓)、抗阿尔海默茨病(老年性痴呆)等。芳香 环脲类螺环结构1中由于同时包含氢键受体和给体。氢键受体和给体的同时存在能够增加 底物与靶点的作用机会，因而可能提高底物与蛋白靶点的结合度，达到增加底物活性的作 用，已被广泛证明具有多种生理活性，最近愛到很多关注。
最近，专利US2003/153752报道了含药物模板2的化合物是丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸 激酶的抑制剂，从而可用于治疗癌症，风湿性关节炎，免疫缺陷等。专利WO2006/119646 则报道了同样的母核衍生物2显示出抗丙型肝炎病毒，猪瘟病毒，登革热病毒和黄热病 病毒的功效。EP1619193报道了含模板3的衍生物显示出抗多种炎症，抗过敏以及抗艾滋 病的作用。
以下为部分专利或文献中已公开的，与本发明技术密切相关的几个化合物的示例:
US2007S7柳 丄Med. Chem. 1995, 38, 3772 丄Med. Oiem. 2000, 43, 4045
4关于芳香环脲类螺环类药物模板的合成，文献报道的主要方法包括
专利(US200787448)报道了从1—苄基-4-哌啶酮4经过氨基并氰基化，然后通过氯 磺酸异氰酸酯关环得到3位N取代的环内酰胺化合物5，垸基化后得到l， 3位N取代的 产物6，最后经过选择性还原羰基得到1位、3位取代的环脲类化合物7。 方案1
Bn Bn 加
6 7
方法(i)对甲氧基苯乙胺，冰醋酸，三甲基硅腈，冰浴至室温；(ii)氯磺酸异氰酸酯，
盐酸，二氯甲垸，回流；(iii)溴代异丁烷，碳酸钾，二甲基亚砜，50。C; (W)硼氢化钠，
甲醇，室温；(V)硼氢化钠，三氟醋酸，室温。
该方法是目前制备l位、3位双取代的环脲类化合物最常用的合成方法。此方法需要
5步才能得到1位、3位双取代的环脲类化合物，路线长，不适宜大规模制备。 对于单取代的环脲类化合物，文献报道多为1位N的单取代化合物。 文献1995, 38, 3772)报道由l-苯甲氧羰酰-4-哌啶酮8合成1位取代的
环脲类螺环化合物10，如Scheme 2所示
方案2
方法(i)碳酸铵，氰化钾；(ii)节溴，碳酸钾，N, N，-二甲基甲酰胺；(iii)氢化铝锂,
5四氢呋喃；(iv)硼氢化钠，甲酸。
上述方法首先在氰化钾和碳酸铵的作用下得到双酰胺化合物，该化合物在苄溴，碳酸 钾的条件下可以选择性得到1位N烷基化产物9，接着通过两步还原得到1位取代的环脲 类螺环化合物10。
对于合成3位N取代的环脲类螺环化合物鲜有报道。文献(J. C&m. 2000, 43,
4045)报道由3-羟基奎宁环_3 —腈直接合成3位取代的环脲类螺环化合物12，如Scheme 3所示 方案3
方法(i)甲胺，甲醇；(ii)氢气，雷尼镍，甲醇胺；(iii) N,N'-羰基二咪唑(CDI)， 二 异丙基乙基胺，四氢呋喃。
该报道方法虽然直接制备了 3位N上取代的环脲类螺环类化合物，但是所需原料来源 较少，需要自行制备，不适宜增加化合物的多样性。
综上所述，对于制备经过1， 3位双取代的环脲类化合物，需要先通过氯磺酸异氰酸 酯环化制备3位N取代的环内酰胺化合物，再通过烷基化后得到l， 3位N取代的产物， 最后经过选择性还原羰基得到1位、3位双取代的环脲类化合物。反应步骤长，效率低， 不适应大规模衍生物合成。对于制备3位单取代的环脲类化合物，目前国内外鲜有报道。