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专利名称：螺环凝血酶受体拮抗剂的制作方法
背景技术：
本发明涉及himbacine衍生物，其可以在治疗与血栓症、动脉粥样硬化、再狭窄、高血压、心绞痛、心律失常、心力衰竭、脑局部缺血、中风、神经变性疾病和癌症相关的疾病中用作凝血酶受体拮抗剂。凝血酶受体拮抗剂还已知为蛋白酶活化受体-1(PAR-1)拮抗剂。本发明化合物还可以用作大麻素(CB2)受体抑制剂，用于治疗类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、糖尿病、骨质疏松症、肾局部缺血、脑中风、脑局部缺血、肾炎、肺和胃肠道的炎症和呼吸道病症例如可逆的气道阻塞、慢性哮喘和支气管炎。本发明还涉及包含所述化合物的药用组合物。
已知凝血酶在不同的细胞类型中具有多种的活性。凝血酶受体已知存在于诸如人血小板、血管平滑肌细胞、内皮细胞和成纤维细胞这样的细胞类型中。因此预期凝血酶受体拮抗剂将会在血栓形成、炎症、动脉粥样硬化和纤维增生病症以及其它其中凝血酶和其受体发挥病理作用的病症的治疗中是有用的。
基于涉及凝血酶受体上的氨基酸取代的结构-活性研究已经鉴定了凝血酶受体拮抗剂肽。在Bernatowicz等，J.Med.Chem..39(1996)，4879-4887页中公开了四肽和五肽，是有效的凝血酶受体拮抗剂，例如N-反式-肉桂酰基-对氟Phe-对胍基Phe-Leu-Arg-NH2和N-反式-肉桂酰基-对氟Phe-对胍基Phe-Leu-Arg-Arg-NH2。在发表于1994年2月17日的WO94/03479中也公开了肽类凝血酶受体拮抗剂。
大麻素受体属于G-蛋白偶联受体超家族。它们被分为神经元为主的CB1受体和外周为主的CB2受体。这些受体通过调节腺苷酸环化酶和Ca+2和K+流发挥它们的生物学作用。由于CB1受体的作用主要与中枢神经系统相关，CB2受体被认为具有与支气管收缩、免疫调节和炎症相关的外周作用。由此，选择性CB2受体结合剂预期在控制与以下相关的疾病上具有治疗效用类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、糖尿病、骨质疏松症、肾局部缺血、脑中风、脑局部缺血、肾炎、肺和胃肠道的炎症，和呼吸道病症例如可逆的气道阻塞、慢性哮喘和支气管炎(R.G.Pertwee，Curr.Med.Chem.6(8)，(1999)，635；M.Bensaid，Molecular Pharmacology.63(4)，(2003)，908.)。
Himbacine，为下式的哌啶生物碱
已经鉴定为毒蕈碱受体拮抗剂。(+)-himbacine的全合成在Chackalamannil等，J.Am.Chem.Soc，118(1996)，p.9812-9813上公开。
取代的三环凝血酶受体拮抗剂在US6,063,847，US6,326,380和U.S.序列号09/880222(WO01/96330)和10/271715中公开。
发明概述 本发明涉及下式I表示的化合物