NG体育,ng体育官方网站

1.本发明属于抑制剂制备技术领域，涉及一种噻唑并吡啶环联三氮唑类化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
2.慢性粒细胞白血病(cml)是一种发生于骨髓造血干细胞的恶性克隆增生性疾病，在成年白血病患者中所占比例高达15％～20％，其特征是cml患者体内能检测出ph染色体。ph染色体是由人体正常的22号染色体和9号染色体相互易位形成的断裂点聚集簇-艾尔贝逊(bcr-abl)融合基因，此融合基因编码产生酪氨酸激酶活性持续激活的bcr-abl融合蛋白。目前市场上上市了针对bcr-abl为靶标的小分子酪氨酸激酶抑制剂，但都存在耐药性以及其他临床不良反应等问题。随之，研究与开发新型的bcr-abl酪氨酸激酶抑制剂已成为药学领域的热点之一。
技术实现要素：
3.本发明的目的在于提供一种噻唑并吡啶联三氮唑类化合物及其制备方法和应用。
4.为实现上述目的，本发明采用如下的技术方案：
5.一种噻唑并吡啶联三氮唑类化合物，该类化合物的结构式如下：
[0006][0007]
其中，r1、r2与r’具体如下：
[0008]
[0009][0010]
一种如上所述的噻唑并吡啶联三氮唑类化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0011]
1)叔丁氧羰基保护的l-羟基脯氨酸与含取代基苯胺类化合物缩合生成氨化的boc-l-羟基脯氨酸类化合物；
[0012]
2)氨化的boc-l-羟基脯氨酸类化合物与甲基磺酰氯发生取代反应生成氨化的boc-l-甲基磺酰基脯氨酸类化合物；
[0013]
3)氮气保护下，将氨化的boc-l-甲基磺酰基脯氨酸类化合物与叠氮化钠经取代反应生成氨化的boc-l-叠氮基脯氨酸类化合物；
[0014]
4)在抗坏血酸钠和五水合硫酸铜作用下，将5-乙炔基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺与氨化的boc-l-叠氮基脯氨酸类化合物缩合后得到boc保护的噻唑并吡啶联三氮唑类化合物；
[0015]
5)用多种含酰基化合物与boc保护的噻唑并吡啶联三氮唑类化合物反应，再用三氟乙酸脱去boc保护基，得到吲唑环联三氮唑类化合物。
[0016]
本发明进一步的改进在于，步骤1)中，叔丁氧羰基保护的l-羟基脯氨酸通过以下
过程制得：l-羟基脯氨酸在0℃下溶于四氢呋喃和氢氧化钠溶液中，在冰水浴下加入二碳酸二叔丁酯，然后在25～30℃下反应6h，制备得到叔丁氧羰基保护的l-羟基脯氨酸。
[0017]
本发明进一步的改进在于，步骤4)中5-乙炔基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺通过以下过程制得：
[0018]
a)氮气保护下，6-溴吡啶-3-胺与硫氰化钾发生反应制备5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺；
[0019]
b)氮气保护下，5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺与三甲基硅基乙炔发生反应制备5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺；
[0020]
c)用氢氧化钠的甲醇溶液将5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺脱去三甲基硅基得到5-乙炔基噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺。
[0021]
本发明进一步的改进在于，步骤a)具体过程为：在氮气中，将kscn溶于醋酸中，冷却至0℃，加入6-溴吡啶-3-胺，然后冷却至-5℃，滴加含溴的醋酸，滴毕加热到25～30℃，搅拌，得到5-溴噻唑并[5,4-b]吡啶-2-胺；