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    新型螺环类化合物及其在药物中的应用的制作方法

    作者:NG体育 发布时间:2024-06-07 09:13:36 次浏览

    1.本发明属于医药领域。具体涉及一种新型螺环类化合物及其作为药物的用途,尤其是作为用于治疗和/或预防乙型肝炎的药物的用途。本发明还涉及含这些新型螺环类化合物同其他抗病毒剂组成的组合物,及其在用于治疗和/或预防乙型肝炎病毒(hbv)感染的应用。 背景技术: ::2.乙型肝炎病毒属于肝病毒科。它可引起急性的和/或持续渐进的慢性病。乙型肝炎病毒还可引起病理形态中的许多其他的临床表征——尤其是肝脏的慢性炎症、肝硬化和肝细胞的癌变。据世界卫生组织估计,全球有20亿人感染过hbv,约有3.5亿的慢性感染者,每年大约有100万人死于hbv感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(hepatocellularcarcinoma,hcc)。3.目前对于慢性乙型肝炎(chronichepatitisb,chb)的治疗主要为抗病毒治疗。干扰素α(ifn‑α)和聚乙二醇化ifn‑α及5种核苷(酸)类似物(拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定和替诺福韦)被美国食品药品监督管理局(fda)批准用于临床治疗。干扰素是最早通过fda批准的抗hbv药物,其主要通过直接抗病毒作用及诱导机体的免疫反应以达到清除病毒的效果,但因其应答率低,具有多种副作用,价格昂贵且治疗对象局限等原因,其应用受到很多限制。核苷(酸)类药物抗hbv共同点是特异性作用于病毒dna聚合酶,具有强大的抑制病毒复制的效果,患者对药物的耐受性比干扰素好。但是核苷(酸)类药物的广泛长期使用,可诱导dna聚合酶突变形成耐药性,导致耐药株的不断出现,使治疗远不能达到理想疗效。4.因此,目前仍然需要有新的能够有效地用作抗病毒药物的化合物,尤其是用作治疗和/或预防乙型肝炎的药物。技术实现要素:5.本发明涉及新型螺环类化合物和其在制备用于治疗和/或预防hbv感染的药物中的用途。特别地,本发明涉及一种新型螺环类化合物,及其药学上可接受的组合物,该化合物具有溶解性好、稳定性好、无肝药酶诱导作用和毒性小等优点,尤其具有非常好的药代动力学性质。本发明化合物可以有效抑制hbv感染,其在抗hbv方面有很好的应用前景。6.一方面,本发明涉及一种如式(i)所示的化合物或如式(i)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药,7.8.其中,各x1和x2独立地为单键、‑o‑、‑(=o)‑、‑nr1a‑、‑ch2‑或‑ch2ch2‑,所述‑ch2‑和‑ch2ch2‑各自独立地未被取代或被1、2、3或4个ry所取代;9.环a为苯基、5‑6个原子组成的杂芳基或4‑6个原子组成的杂环基,其中,所述苯基、5‑6个原子组成的杂芳基和4‑6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个r2所取代;10.各r1a、r1和r4独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或c1‑4卤代烷基;11.各r2、r5和r6独立地为氢、氘、f、cl、br、i、cn、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑cf3、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、n‑甲氨基或n‑乙氨基;12.各ra、rb和rc独立地为氢、氘、f、cl、br、i、‑no2、‑cn、‑oh、‑cooh、氨基、羧基c1‑6烷基、‑c(=o)oc1‑6烷基、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基或c2‑6炔基,其中所述的羧基c1‑6烷基、‑c(=o)oc1‑6烷基、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基和c2‑6炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代;13.或者,ra和rb和与其相连接的碳原子一起,形成‑(=o)‑、c3‑6环烷基或3‑6个原子组成的杂环基,所述的c3‑6环烷基和3‑6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rz所取代;14.环b为c3‑6环烷基、3‑6个原子组成的单环杂环基、6‑10个原子组成的螺双环烷基、6‑10个原子组成的稠合双环烷基、6‑10个原子组成的螺双环杂环基或6‑10个原子组成的稠合双环杂环基,其中所述的c3‑6环烷基、3‑6个原子组成的单环杂环基、6‑10个原子组成的螺双环烷基、6‑10个原子组成的稠合双环烷基、6‑10个原子组成的螺双环杂环基和6‑10个原子组成的稠合双环杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rx所取代;15.各rx独立地为氘、f、cl、br、i、=o、‑no2、‑cn、‑oh、氨基、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、3‑6个原子组成的杂环基、c3‑6环烷基、c6‑10芳基、5‑6个原子组成的杂芳基、‑c(=o)r7、‑s(=o)2r8、‑p(=o)(or9)2或‑s(=o)2nr10ar10b,其中,所述的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、3‑6个原子组成的杂环基、c3‑6环烷基、c6‑10芳基和5‑6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个ry所取代;16.或者,连接在同一碳原子的两个rx和与其相连接的碳原子一起,形成‑(=o)‑、c3‑6环烷基或3‑6个原子组成的杂环基,所述的c3‑6环烷基和3‑6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个ry所取代;17.各ry独立地为f、cl、br、i、=o、‑no2、‑cn、‑oh、‑cooh、氨基、羧基c1‑6烷基、‑c(=o)oc1‑6烷基、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基或c2‑6炔基,其中所述的羧基c1‑6烷基、‑c(=o)oc1‑6烷基、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基和c2‑6炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代;18.r7为氢、氰基、硝基、氨基、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷氧基或c1‑6烷氧基,其中所述的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷氧基和c1‑6烷氧基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个选自rz所取代;19.r8为c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c6‑10芳基、c1‑6烷氨基、c3‑6环烷基、3‑8个原子组成的杂环基或5‑6个原子组成的杂芳基,其中所述的c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c6‑10芳基、c1‑6烷氨基、c3‑6环烷基、3‑8个原子组成的杂环基和5‑6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代;20.各r9独立地为c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基或c3‑6环烷基;21.各r10a和r10b独立地为氢、氘、c1‑6烷基、c1‑6烷氧基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c3‑6环烷基、3‑6个原子组成的杂环基、c6‑10芳基、c6‑10芳基c1‑4烷基、5‑6个原子组成的杂芳基或5‑6个原子组成的杂芳基c1‑4烷基,其中所述的c1‑6烷基、c1‑6烷氧基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、3‑6个原子组成的杂环基、c3‑6环烷基、c6‑10芳基、c6‑10芳基c1‑4烷基、5‑6个原子组成的杂芳基和5‑6个原子组成的杂芳基c1‑4烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz取代基所取代;22.各rz独立地为f、cl、br、cn、‑oh、‑cooh、‑c(=o)oc1‑6烷基、氨基、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、羧基c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6烷氨基、c6‑10芳基或5‑6个原子组成的杂芳基。23.在一些实施例中,本发明所述的环a为苯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基,其中,所述的苯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个r2所取代;24.其中,各r2具有本发明所述的含义。25.在一些实施例中,本发明所述的各ra、rb和rc独立地为氢、氘、f、cl、br、i、‑no2、cn、‑oh、‑cooh、氨基、羧基c1‑4烷基、‑c(=o)o‑甲基、‑c(=o)o‑乙基、‑c(=o)o‑正丙基、‑c(=o)o‑异丙基、‑c(=o)o‑正丁基、‑c(=o)o‑异丁基、‑c(=o)o‑仲丁基、‑c(=o)o‑叔丁基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基或c2‑4炔基,其中所述的羧基c1‑4烷基、‑c(=o)o‑甲基、‑c(=o)o‑乙基、‑c(=o)o‑正丙基、‑c(=o)o‑异丙基、‑c(=o)o‑正丁基、‑c(=o)o‑异丁基、‑c(=o)o‑仲丁基、‑c(=o)o‑叔丁基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基和c2‑4炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代;26.或者,ra和rb和与其相连接的碳原子一起,形成‑(=o)‑、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基,所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rz所取代;27.其中,各rz具有本发明所述的含义。28.在一些实施例中,本发明所述的环b为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、或以下子结构式:式:式:其中各y1和y2独立地为‑ch2‑、‑nh‑、‑o‑或‑s‑,各y3为ch或n,所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、式(i‑1)、式(i‑2)、式(i‑3)、式(i‑4)、式(i‑5)、式(i‑6)、式(i‑7)、式(i‑8)、式(i‑9)、式(i‑10)、式(i‑11)、式(i‑12)、式(i‑13)、式(i‑14)、式(i‑15)、式(i‑16)、式(i‑17)、式(i‑18)、式(i‑19)、式(i‑20)、式(i‑21)、式(i‑22)、式(i‑23)和式(i‑24)各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rx所取代;其中,各rx具有本发明所述的含义,29.其中,所述的环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、式(i‑1)、式(i‑2)、式(i‑3)、式(i‑4)、式(i‑5)、式(i‑6)、式(i‑7)、式(i‑8)、式(i‑9)、式(i‑10)、式(i‑11)、式(i‑12)、式(i‑13)、式(i‑14)、式(i‑15)、式(i‑16)、式(i‑17)、式(i‑18)、式(i‑19)、式(i‑20)、式(i‑21)、式(i‑22)、式(i‑23)和式(i‑24)上的任意一个可以被取代的亚甲基(‑ch2‑)都可以与式(i)相连接。30.在一些实施例中,本发明所述的环b为以下子结构式:[0031][0032]其中,所述的式(ii‑1)、式(ii‑2)、式(ii‑3)、式(ii‑4)、式(ii‑5)、式(ii‑6)、式(ii‑7)、式(ii‑8)、式(ii‑9)、式(ii‑10)、式(ii‑11)、式(ii‑12)、式(ii‑13)、式(ii‑14)、式(ii‑15)、式(ii‑16)、式(ii‑17)、式(ii‑18)、式(ii‑19)、式(ii‑20)、式(ii‑21)、式(ii‑22)、式(ii‑23)、式(ii‑24)和(ii‑25)各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rx所取代;[0033]其中,各rx具有本发明所述的含义。[0034]在一些实施例中,本发明所述的环b为以下子结构式:[0035][0035][0035]其中,rx1为f、cl、br、i、=o、‑no2、‑cn、‑oh、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch=ch2、‑ch=chch3、‑ch2ch=ch2、‑ch2ch2ch=ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑cf3、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或叔丁氧基;[0036]其中,各rx具有本发明所述的含义。[0037]在一些实施例中,本发明所述的各rx独立地为f、cl、br、i、=o、‑no2、‑cn、‑oh、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch=ch2、‑ch=chch3、‑ch2ch=ch2、‑ch2ch2ch=ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑cf3、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、‑c(=o)r7、‑s(=o)2r8、‑p(=o)(or9)2或‑s(=o)2nr10ar10b,其中,所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch=ch2、‑ch=chch3、‑ch2ch=ch2、‑ch2ch2ch=ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个ry所取代;[0038]或者,连接在同一碳原子的两个rx和与其相连接的碳原子一起,形成‑(=o)‑、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基,所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个ry所取代;[0039]其中,各r7、r8、r9、r10a、r10b和ry具有本发明所述的含义。[0040]在一些实施例中,本发明所述的r8为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、苯基、萘基、c1‑4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4‑7个原子组成的杂环基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基,其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、苯基、萘基、c1‑4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4‑7个原子组成的杂环基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代;[0041]其中,各rz具有本发明所述的含义。[0042]在一些实施例中,本发明所述的r8为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑cf3、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、‑ch=ch2、‑ch=chch3、‑ch2ch=ch2、‑ch2ch2ch=ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、苯基、萘基、c1‑4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基,其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、‑ch=ch2、‑ch=chch3、‑ch2ch=ch2、‑ch2ch2ch=ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、苯基、萘基、c1‑4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代;[0043]其中,各rz具有本发明所述的含义。[0044]在一些实施例中,本发明所述的r7为氢、氰基、硝基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、c1‑4卤代烷基、c1‑4卤代烷氧基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基,其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、c1‑4卤代烷基、c1‑4卤代烷氧基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个选自rz所取代;[0045]各r9独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、c1‑4卤代烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基;[0046]各r10a和r10b独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2‑戊基、3‑戊基、2‑甲基‑2‑丁基、3‑甲基‑2‑丁基、3‑甲基‑1‑丁基、2‑甲基‑1‑丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、‑ch2‑苯基、‑ch2ch2‑苯基、‑c(ch3)2‑苯基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或5‑6个原子组成的杂芳基c1‑2烷基,其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2‑戊基、3‑戊基、2‑甲基‑2‑丁基、3‑甲基‑2‑丁基、3‑甲基‑1‑丁基、2‑甲基‑1‑丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、‑ch2‑苯基、‑ch2ch2‑苯基、‑c(ch3)2‑苯基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和5‑6个原子组成的杂芳基c1‑2烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz取代基所取代;[0047]其中,各rz具有本发明所述的含义。[0048]在一些实施例中,本发明所述的各ry独立地为f、cl、br、i、=o、‑no2、‑cn、‑oh、‑cooh、氨基、‑ch2cooh、‑ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2ch2cooh、‑c(=o)‑o‑ch3、‑c(=o)‑o‑ch2ch3、‑c(=o)‑o‑ch2ch2ch3、‑c(=o)‑o‑ch(ch3)2、‑c(=o)‑o‑ch(ch3)ch2ch3、‑c(=o)‑o‑ch2c(ch3)2、‑c(=o)‑o‑ch2ch2ch2ch3、‑c(=o)‑o‑c(ch3)3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基或c2‑4炔基,其中所述的‑ch2cooh、‑ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2ch2cooh、‑c(=o)‑o‑ch3、‑c(=o)‑o‑ch2ch3、‑c(=o)‑o‑ch2ch2ch3、‑c(=o)‑o‑ch(ch3)2、‑c(=o)‑o‑ch(ch3)ch2ch3、‑c(=o)‑o‑ch2c(ch3)2、‑c(=o)‑o‑ch2ch2ch2ch3、‑c(=o)‑o‑c(ch3)3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基和c2‑4炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代;[0049]各rz独立地为f、cl、br、cn、‑oh、‑cooh、‑c(=o)‑o‑ch3、‑c(=o)‑o‑ch2ch3、‑c(=o)‑o‑ch2ch2ch3、‑c(=o)‑o‑ch(ch3)2、‑c(=o)‑o‑ch(ch3)ch2ch3、‑c(=o)‑o‑ch2c(ch3)2、‑c(=o)‑o‑ch2ch2ch2ch3、‑c(=o)‑o‑c(ch3)3、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch=ch2、‑ch=chch3、‑ch2ch=ch2、‑ch2ch2ch=ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、‑ch2‑cooh、‑ch2ch2‑cooh、‑ch(ch3)ch2‑cooh、‑ch2ch2ch2‑cooh、c1‑4卤代烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、n‑甲氨基、n‑乙氨基、n,n‑二甲氨基、n,n‑二乙氨基、n‑丙氨基、n,n‑二丙氨基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基。[0050]另一方面,本发明还提供了一种药物组合物,包含本发明所述的化合物,及药学上可接受的辅料。[0051]在一些实施方案中,本发明所述的药物组合物,其进一步地包含其它抗hbv药物。[0052]在一些实施方案中,本发明所述的药物组合物,其中所述其它抗hbv药物为hbv聚合酶抑制剂、免疫调节剂或干扰素。[0053]在一些实施方案中,本发明所述的药物组合物,其中所述其它抗hbv药物为拉米夫定、替比夫定、替诺福韦酯,恩替卡韦、阿德福韦酯、alfaferone、alloferon、西莫白介素、克拉夫定、恩曲他滨、法昔洛韦、干扰素、宝甘灵cp、因特芬、干扰素α‑1b、干扰素α、干扰素α‑2a、干扰素β‑1a、干扰素α‑2、白细胞介素‑2、米伏替酯、硝唑尼特、聚乙二醇干扰素α‑2a、病毒唑、罗扰素‑a、西佐喃、euforavac、安普利近、phosphazid、heplisav、干扰素α‑2b、左旋咪唑或丙帕锗。[0054]另一方面,本发明还提供了所述化合物或所述药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者病毒性疾病的药物中的用途。[0055]在一些实施方案中,本发明所述的用途,其中所述病毒性疾病是指乙型肝炎病毒感染或乙型肝炎病毒感染引起的疾病。[0056]在另外一些实施方案中,本发明所述的用途,其中所述乙型肝炎病毒感染引起的疾病是指肝硬化或肝细胞癌变。[0057]另一方面,本发明涉及所述的化合物或药物组合物在制备用于预防、治疗或减轻患者乙型肝炎疾病的药物中的用途,包括给予有效治疗剂量的本发明所述的化合物或本发明所述的药物组合物对患者进行给药。[0058]本发明另一方面涉及预防、治疗或减轻患者hbv病症的方法,所述方法包含使用药学上可接受的有效剂量的本发明的化合物对患者进行给药。[0059]本发明另一方面涉及预防、治疗或减轻患者hbv病症的方法,所述方法包含使用药学上可接受的有效剂量的含有本发明的化合物的药物组合物对患者进行给药。[0060]本发明另一方面涉及使用一种本发明的化合物来制备用于预防或治疗患者hbv病症,并减轻其严重程度的药物的用途。[0061]本发明另一方面涉及使用一种包含本发明的化合物的药物组合物来制备用于预防或治疗患者hbv病症,并减轻其严重程度的药物的用途。[0062]本发明另一方面涉及一种抑制hbv感染的方法,该方法包含将细胞与能有效抑制hbv的剂量的本发明的化合物或药物组合物接触。另外一些实施例是,所述方法更进一步地包含将细胞与其它抗hbv治疗剂接触。[0063]本发明另一方面涉及对患者hbv疾病的治疗方法,该方法包含向需要治疗的患者施用有效治疗剂量的本发明的化合物或其药物组合物。另外一些实施例是,所述方法更进一步地包含向需要治疗的患者施用有效治疗剂量的其它抗hbv药物。[0064]本发明另一方面涉及一种抑制患者hbv感染的方法,该方法包含向需要治疗的患者施用有效治疗剂量的本发明的化合物或其药物组合物。另外一些实施例是,所述方法更进一步地包含向需要治疗的患者施用有效治疗剂量的其它抗hbv药物。[0065]本发明另一方面涉及式(i)所包含的化合物的制备、分离和纯化的方法。[0066]前面所述内容只概述了本发明的某些方面,但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。[0067]本发明的详细说明书[0068]定义和一般术语[0069]本发明将会把确定的具体化的内容所对应的文献详细列出,实施例都伴随有结构式和化学式的图解。本发明有预期地涵盖所有的选择余地、变体和同等物,这些可能像权利要求所定义的那样包含在现有发明领域。所属领域的技术人员将识别许多类似或等同于在此所描述的方法和物质,这些可以应用于本发明的实践中去。本发明绝非限于方法和物质的描述。有很多文献和相似的物质与本发明申请相区别或抵触,其中包括但绝不限于术语的定义,术语的用法,描述的技术,或像本发明申请所控制的范围。[0070]本发明将应用以下定义除非其他方面表明。根据本发明的目的,化学元素根据元素周期表,cas版本和化学药品手册,75,thed,1994来定义。另外,有机化学一般原理见"organicchemistry,"thomassorrell,universitysciencebooks,sausalito:1999,and"march'sadvancedorganicchemistry,"bymichaelb.smithandjerrymarch,johnwiley&sons,newyork:2007,因此所有的内容都融合了参考文献。[0071]像本发明所描述的,本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代,如上面的通式化合物,或者像实施例里面特殊的例子,子类,和本发明所包含的一类化合物。[0072]在本说明书的各部分,本发明化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出,本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如,术语“c1‑6烷基”特别指独立公开的甲基、乙基、c3烷基、c4烷基、c5烷基和c6烷基。[0073]本发明使用的术语“烷基”包括1‑20个碳原子饱和直链或支链的单价烃基,其中烷基可以独立任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。其中一些实施例是,烷基基团含有1‑12个碳原子,另外一些实施例是,烷基基团含有1‑10个碳原子,另外一些实施例是,烷基基团含有1‑8个碳原子,另外一些实施例是,烷基基团含有1‑6个碳原子,另外一些实施例是,烷基基团含有1‑4个碳原子,另外一些实施例是,烷基基团含有1‑3个碳原子,另外一些实施例是,烷基基团含有1‑2个碳原子。烷基基团更进一步的实例包括,但并不限于,甲基(me,‑ch3)、乙基(et,‑ch2ch3)、正丙基(n‑pr,‑ch2ch2ch3)、异丙基(i‑pr,‑ch(ch3)2)、正丁基(n‑bu,‑ch2ch2ch2ch3)、2‑甲基丙基或异丁基(i‑bu,‑ch2ch(ch3)2)、1‑甲基丙基或仲丁基(s‑bu,‑ch(ch3)ch2ch3)、叔丁基(t‑bu,‑c(ch3)3)、正戊基(‑ch2ch2ch2ch2ch3)、2‑戊基(‑ch(ch3)ch2ch2ch3)、3‑戊基(‑ch(ch2ch3)2)、2‑甲基‑2‑丁基(‑c(ch3)2ch2ch3)、3‑甲基‑2‑丁基(‑ch(ch3)ch(ch3)2)、3‑甲基‑1‑丁基(‑ch2ch2ch(ch3)2)、2‑甲基‑1‑丁基(‑ch2ch(ch3)ch2ch3)、正己基(‑ch2ch2ch2ch2ch2ch3)、2‑己基(‑ch(ch3)ch2ch2ch2ch3)、3‑己基(‑ch(ch2ch3)(ch2ch2ch3))、2‑甲基‑2‑戊基(‑c(ch3)2ch2ch2ch3)、3‑甲基‑2‑戊基(‑ch(ch3)ch(ch3)ch2ch3)、4‑甲基‑2‑戊基(‑ch(ch3)ch2ch(ch3)2)、3‑甲基‑3‑戊基(‑c(ch3)(ch2ch3)2)、2‑甲基‑3‑戊基(‑ch(ch2ch3)ch(ch3)2)、2,3‑二甲基‑2‑丁基(‑c(ch3)2ch(ch3)2)、3,3‑二甲基‑2‑丁基(‑ch(ch3)c(ch3)3)、正庚基、正辛基,等等。[0074]术语“羰基”,无论是单独使用还是和其他术语连用(如“氨基羰基”或“酰氧基”),表示‑(c=o)‑。[0075]术语“烷基氨基”和“烷氨基”可以交换使用,包括“n‑烷基氨基”和“n,n‑二烷基氨基”,其中氨基基团分别独立地被一个或两个c1‑12烷基基团所取代。其中一些实施例中,烷基氨基是一个或两个c1‑12烷基连接到氮原子上的较低级的烷基氨基基团,一些实施例中,烷基氨基是c1‑6的较低级的烷基氨基基团,一些实施例中,烷基氨基是c1‑4的较低级的烷基氨基基团。合适的烷基氨基基团可以是单烷基氨基或二烷基氨基,这样的实例包括,但并不限于,n‑甲氨基,n‑乙氨基,n,n‑二甲氨基,n,n‑二乙氨基,n‑丙氨基,n,n‑二丙氨基,等等,其中所述烷基氨基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0076]术语“烯基”表示含有2‑12个碳原子,或2‑8个碳原子,或2‑6个碳原子,或2‑4个碳原子的直链或支链的一价烃基,其中至少有一个位置的c‑c为sp2双键,包括有“顺”、“反”或"z"、"e"异构体,其中具体的实例包括,但并不限于,乙烯基(‑ch=ch2),丙烯基(‑ch=chch3)、烯丙基(‑ch2ch=ch2)等等,其中所述烯基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0077]术语“炔基”表示含有2‑12个碳原子,或2‑8个碳原子,或2‑6个碳原子,或2‑4个碳原子的直链或支链的一价烃基,其中至少有一个位置的c‑c为sp三键,具体的实例包括,但并不限于,乙炔基(‑c≡ch)、炔丙基(‑ch2c≡ch)、丙炔基(‑c≡c‑ch3)、1‑炔丁基(‑ch2ch2c≡ch)、2‑炔丁基(‑ch2c≡cch3)、3‑炔丁基(‑c≡cch2ch3)等等,其中所述炔基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0078]术语“卤代烷基”、“卤代烯基”或“卤代烷氧基”表示烷基,烯基或烷氧基基团被一个或多个卤素原子所取代,其中,烷基、烯基和烷氧基具有本发明所述的含义。这样的实例包含,但并不限于,二氟乙基(‑ch2chf2,‑cf2ch3,‑chfch2f)、三氟乙基(‑ch2cf3,‑cf2ch2f,‑cfhchf2)、三氟甲基(‑cf3)、三氟甲氧基(‑ocf3)、氟乙烯基(‑ch=chf,‑cf=ch2)等。[0079]术语“芳基烷基”表示烷基被一个或2个芳基取代基所取代,其中,烷基和芳基具有本发明所述的含义。这样的实例包含,但并不限于,‑ch2苯基、‑ch2ch2苯基、‑c(ch3)2苯基等。[0080]术语“羧基烷基”表示烷基被一个或2个羧基取代基所取代,其中,“羧基”为‑cooh,烷基具有本发明所述的含义。这样的实例包含,但并不限于,‑ch2cooh、‑ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2ch2cooh等。[0081]术语“烷氧基”表示烷基基团通过氧原子与分子其余部分相连,其中烷基基团具有如本发明所述的含义。除非另外详细说明,所述烷氧基基团含有1‑12个碳原子。在一些实施方案中,烷氧基基团含有1‑8个碳原子;在另一些实施方案中,烷氧基基团含有1‑6个碳原子;在另一些实施方案中,烷氧基基团含有1‑4个碳原子;在又一些实施方案中,烷氧基基团含有1‑3个碳原子。所述烷氧基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。[0082]烷氧基基团的实例包括,但并不限于,甲氧基(meo、‑och3),乙氧基(eto、‑och2ch3),1‑丙氧基(n‑pro、n‑丙氧基、‑och2ch2ch3),2‑丙氧基(i‑pro、i‑丙氧基、‑och(ch3)2),1‑丁氧基(n‑buo、n‑丁氧基、‑och2ch2ch2ch3),2‑甲基‑l‑丙氧基(i‑buo、i‑丁氧基、‑och2ch(ch3)2),2‑丁氧基(s‑buo、s‑丁氧基、‑och(ch3)ch2ch3),2‑甲基‑2‑丙氧基(t‑buo、t‑丁氧基、‑oc(ch3)3),1‑戊氧基(n‑戊氧基、‑och2ch2ch2ch2ch3),2‑戊氧基(‑och(ch3)ch2ch2ch3),3‑戊氧基(‑och(ch2ch3)2),2‑甲基‑2‑丁氧基(‑oc(ch3)2ch2ch3),3‑甲基‑2‑丁氧基(‑och(ch3)ch(ch3)2),3‑甲基‑l‑丁氧基(‑och2ch2ch(ch3)2),2‑甲基‑l‑丁氧基(‑och2ch(ch3)ch2ch3),等等。[0083]术语“m‑m1个环原子组成的”表示所述环状基团由m‑m1个环原子所组成,所述的环原子包括碳原子和/或o、n、s、p等杂原子。例如,“6‑10个环原子组成的杂芳基”代表其包括6、7、8、9或10个环原子组成的杂芳基。[0084]术语“碳环基”或“碳环”表示含有3‑12个环碳原子的,单价或多价的非芳香性的饱和或部分不饱和单环、双环或者三环体系。碳双环基包括螺碳双环基、稠合碳双环基和桥碳双环基,合适的碳环基基团包括,但并不限于,环烷基、环烯基和环炔基。碳环基基团的实例进一步包括,环丙基、环丁基、环戊基、1‑环戊基‑1‑烯基、1‑环戊基‑2‑烯基、1‑环戊基‑3‑烯基、环己基、1‑环己基‑1‑烯基、1‑环己基‑2‑烯基、1‑环己基‑3‑烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基,等等。[0085]术语“环烷基”是指有一个或多个连接点连接到分子的其余部分,饱和的,含有3‑12个环碳原子的单环,双环或三环体系。术语“环烷基”包括单环、双环或多环稠合、螺式或桥连环环系。其中一些实施例,环烷基是6‑10个原子组成的螺双环烷基;另外一些实施例,环烷基是6‑10个原子组成的稠合双环烷基;另外一些实施例,环烷基是含3‑10个环碳原子的环体系;另外一些实施例,环烷基是含3‑8个环碳原子的环体系;另外一些实施例,环烷基是含3‑7个环碳原子的环体系;另外一些实施例,环烷基是含5‑8个环碳原子的环体系;另外一些实施例,环烷基是含3‑6个环碳原子的环体系;另外一些实施例,环烷基是含5‑6个环碳原子的环体系;环烷基基团的实例包含,但并不限于,环丙基,环丁基,环戊基,环己基等等,且所述环烷基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0086]术语“杂环基”和“杂环”在此处可交换使用,都是指包含3‑12个环原子的饱和或部分不饱和的,非芳香性的单环、双环或三环体系,其中至少有一个环原子选自氮,硫和氧原子,且此环体系有一个或多个连接点与分子的其余部分相连。术语“杂环基”包括单环、双环或多环稠合、螺式或桥连杂环环系,还包括其中杂环可与一个或多个非芳香族碳环或杂环或一个或多个芳环或其组合稠合的多环环系,其中连接的原子团或点在杂环上。双环杂环基包括桥连双环杂环基、稠合双环杂环基和螺双环杂环基。除非另外说明,杂环基的‑ch2‑基团可以任选地被‑c(=o)‑替代。环的硫原子可以任选地被氧化成s‑氧化物。环的氮原子可以任选地被氧化成n‑氧化合物。在一些实施方案中,杂环基为3‑12个环原子组成的环体系;在其它一些实施方案中,杂环基为3‑8个环原子组成的环体系;在其它一些实施方案中,杂环基为3‑6个环原子组成的环体系;在其他一些实施方案中,杂环基为5‑7个环原子组成的环体系;在其他一些实施方案中,杂环基为5‑8个环原子组成的环体系;在其他一些实施方案中,杂环基为6‑8个环原子组成的环体系;在其他一些实施方案中,杂环基为5‑6个环原子组成的环体系;在其它一些实施方案中,杂环基为3个环原子组成的环体系;在其他一些实施方案中,杂环基为4个环原子组成的环体系;在其他一些实施方案中,杂环基为5个环原子组成的环体系;在其他一些实施方案中,杂环基为6个环原子组成的环体系;在其他一些实施方案中,杂环基为7个环原子组成的环体系;在其他一些实施方案中,杂环基为8个环原子组成的环体系。[0087]杂环的实例包括,但并不限于,吡咯烷基,四氢呋喃基,二氢呋喃基,四氢噻吩基,四氢吡喃基,二氢吡喃基,四氢噻喃基,哌啶基,吗啉基,硫代吗啉基,噻噁烷基,哌嗪基,高哌嗪基,氮杂环丁基,氧杂环丁基,硫杂环丁基,高哌啶基,氧杂环丙基,氮杂环庚基,氧杂环庚基,硫杂环庚基,氧氮杂卓基,二氮杂卓基,硫氮杂卓基,2‑吡咯啉基,3‑吡咯啉基,二氢吲哚基,2h‑吡喃基,4h‑吡喃基,二氧杂环己基,1,3‑二氧戊基,吡唑啉基,二噻烷基,二噻茂烷基,二氢噻吩基,吡唑烷基,咪唑啉基,咪唑烷基,1,2,3,4‑四氢异喹啉基,3‑氮杂双环[3.1.0]己基,3‑氮杂双环[4.1.0]庚基,氮杂双环[2.2.2]己基,3h‑吲哚基喹嗪基和n‑吡啶基尿素。杂环基团的实例还包括,1,1‑二氧硫代吗啉基;其中,环上碳原子被氧代(=o)基团所取代的实例包括,但不限于嘧啶二酮基、1,2,4‑噻二唑‑5(4h)‑酮基,1,2,4‑噁二唑‑5(4h)‑酮基,1h‑1,2,4‑三唑‑5(4h)‑酮基等;其中环上碳原子被=s基团所取代的实例包括,但不限于1,2,4‑噁二唑‑5(4h)‑硫酮基,1,3,4‑噁二唑‑2(3h)‑硫酮基等。所述的杂环基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0088]术语“稠合双环”,“稠环”,“稠合双环基”和“稠环基”在此处可交换使用,都是指单价或多价的,饱和或部分不饱和但非芳香性的环体系,所述环体系中的两个环共用一个键。这样的体系可以包含独立的或共轭的不饱和体系,但其核心结构不包含芳香环或芳杂环(但是芳香族基团可以作为其上的取代基)。[0089]术语“螺环基”,“螺环”,“螺双环基”或“螺双环”在此处可交换使用,是指单价或多价的,饱和或部分不饱和的环体系,其中一个环起源于另一个环上特定的环碳原子,并且两个环只共用一个原子。[0090]例如,像下面式a‑1所描述的,一个饱和的环体系(环c和c′)被称为“稠合双环”,而环d′和环c共用一个碳原子,被称为“螺环”或“螺双环”。稠合双环基和螺双环基的每个环都可以是碳环基或杂环基,并且每个环任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0091][0092]术语“芳基”可以单独使用或作为“芳烷基”,“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一大部分,表示含有6‑14个碳原子,或6‑12个碳原子,或6‑10个碳原子的单环,双环,和三环的碳环体系,其中,至少有一个环体系是芳香族的,其中每一个环体系包含3‑7个碳原子组成的环,且有一个或多个附着点与分子的其余部分相连。术语“芳基”可以和术语“芳环”或“芳香环”交换使用,如芳基可以包括苯基,萘基和蒽基。所述芳基基团可以独立地未被取代或被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0093]术语“杂芳基”可以单独使用或作为“杂芳基烷基”或“杂芳基烷氧基”的一大部分,表示含有5‑16个环原子的单环,双环或三环体系,其中至少有一个环体系是芳香族的,且至少有一个环体系包含一个或多个杂原子,其中每一个环体系包含5‑7个环原子组成的环,且有一个或多个附着点与分子其余部分相连。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳环”或“杂芳族化合物”交换使用。在一些实施方案中,杂芳基为包含1,2,3或4个独立选自o,s和n的杂原子的5‑14个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中,杂芳基为包含1,2,3或4个独立选自o,s和n的杂原子的5‑12个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中,杂芳基为包含1,2,3或4个独立选自o,s和n的杂原子的5‑10个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中,杂芳基为包含1,2,3或4个独立选自o,s和n的杂原子的5‑8个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中,杂芳基为包含1,2,3或4个独立选自o,s和n的杂原子的5‑7个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中,杂芳基为包含1,2,3或4个独立选自o,s和n的杂原子的5‑6个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中,杂芳基为包含1,2,3或4个独立选自o,s和n的杂原子的5个环原子组成的杂芳基。在另一些实施方案中,杂芳基为包含1,2,3或4个独立选自o,s和n的杂原子的6个环原子组成的杂芳基。[0094]另外一些实施例是,杂芳基包括以下的单环基团,但并不限于这些单环基团:2‑呋喃基,3‑呋喃基,n‑咪唑基,2‑咪唑基,4‑咪唑基,5‑咪唑基,3‑异噁唑基,4‑异噁唑基,5‑异噁唑基,2‑噁唑基,4‑噁唑基,5‑噁唑基,n‑吡咯基,2‑吡咯基,3‑吡咯基,2‑吡啶基,3‑吡啶基,4‑吡啶基,2‑嘧啶基,4‑嘧啶基,5‑嘧啶基,哒嗪基(如3‑哒嗪基),2‑噻唑基,4‑噻唑基,5‑噻唑基,四唑基(如5h‑四唑基,2h‑四唑基),三唑基(如2‑三唑基,5‑三唑基,4h‑1,2,4‑三唑基,1h‑1,2,4‑三唑基,1,2,3‑三唑基),2‑噻吩基,3‑噻吩基,吡唑基(如,2‑吡唑基和3‑吡唑基),异噻唑基,1,2,3‑噁二唑基,1,2,5‑噁二唑基,1,2,4‑噁二唑基,1,3,4‑噁二唑基,1,2,3‑硫代二唑基,1,3,4‑硫代二唑基,1,2,5‑硫代二唑基,吡嗪基,1,3,5‑三嗪基;也包括以下的双或者三环基团,但绝不限于这些基团:苯并咪唑基,苯并呋喃基,苯并噻吩基,吲哚基(如2‑吲哚基),嘌呤基,喹啉基(如2‑喹啉基,3‑喹啉基,4‑喹啉基),异喹啉基(如1‑异喹啉基,3‑异喹啉基或4‑异喹啉基),吩噁噻基,二苯并咪唑基,二苯并呋喃基或二苯并噻吩基等。所述杂芳基基团任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代。[0095]另外,需要说明的是,除非以其他方式明确指出,在本文中通篇采用的描述方式“各…和…独立地为”、“…和…各自独立地为”和“…和…分别独立地为”可以互换,应做广义理解,其既可以是指在不同基团中,相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响,也可以表示在相同的基团中,相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。[0096]除非其他方面表明,本发明所描述的结构式包括所有的同分异构形式(如对映异构,非对映异构,和几何异构(或构象异构):例如含有不对称中心的r、s构型,双键的(z)、(e)异构体,和(z)、(e)的构象异构体。因此,本发明的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体,非对映异构体,或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。[0097]本发明所使用的术语“前药”,代表一个化合物在体内转化为式(i)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯,在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类,脂肪族(c1‑24)酯类,酰氧基甲基酯类,碳酸酯,氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基,即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯,如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献:t.higuchiandv.stella,pro‑drugsasnoveldeliverysystems,vol.14ofthea.c.s.symposiumseries,edwardb.roche,ed.,bioreversiblecarriersindrugdesign,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987,j.rautioetal,prodrugs:designandclinicalapplications,naturereviewdrugdiscovery,2008,7,255‑270,ands.j.heckeretal,prodrugsofphosphatesandphosphonates,journalofmedicinalchemistry,2008,51,2328‑2345。[0098]除非其他方面表明,本发明的化合物的所有互变异构形式都包含在本发明的范围之内。另外,除非其他方面表明,本发明所描述的化合物的结构式包括一个或多个不同的原子的富集同位素。[0099]“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定,其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化、还原、水解、酰氨化、脱酰氨作用、酯化、脱脂作用、酶裂解等等方法得到。相应地,本发明包括化合物的代谢产物,包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。[0100]本发明中立体化学的定义和惯例的使用通常参考以下文献:s.p.parker,ed.,mcgraw‑hilldictionaryofchemicalterms(1984)mcgraw‑hillbookcompany,newyork;andeliel,e.andwilen,s.,"stereochemistryoforganiccompounds",johnwiley&sons,inc.,newyork,1994.本发明的化合物可以包含不对称中心或手性中心,因此存在不同的立体异构体。本发明的化合物所有的立体异构形式,包括但绝不限于,非对映异构体,对映异构体,阻转异构体,和它们的混合物,如外消旋混合物,组成了本发明的一部分。很多有机化合物都以光学活性形式存在,即它们有能力旋转平面偏振光的平面。在描述光学活性化合物时,前缀d、l或r、s用来表示分子手性中心的绝对构型。前缀d、l或(+)、(‑)用来命名化合物平面偏振光旋转的符号,(‑)或l是指化合物是左旋的,前缀(+)或d是指化合物是右旋的。这些立体异构体的化学结构是相同的,但是它们的立体结构不一样。特定的立体异构体可以是对映异构体,对映异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。50:50的对映异构体混合物被称为外消旋混合物或外消旋体,这可能导致化学反应过程中没有立体选择性或立体定向性。术语“外消旋混合物”和“外消旋体”是指等摩尔的两个对映异构体的混合物,缺乏光学活性。[0101]本发明所使用的“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的有机盐和无机盐。药学上可接受的盐在所属领域是为我们所熟知的,如文献:s.m.bergeetal.,describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinj.pharmaceuticalsciences,66:1‑19,1977.所记载的。药学上可接受的无毒的酸形成的盐包括,但并不限于,与氨基基团反应形成的无机酸盐有盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、和有机酸盐如乙酸盐、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、丙二酸盐、或通过书籍文献上所记载的其他方法如离子交换法来得到这些盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、苹果酸盐、2‑羟基丙酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊基丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2‑羟基‑乙磺酸盐、乳糖醛酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2‑萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3‑苯基丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐,等等。通过适当的碱得到的盐包括碱金属,碱土金属,铵和n+(c1‑4烷基)4的盐。本发明也拟构思了任何所包含n的基团的化合物所形成的季铵盐。水溶性或油溶性或分散产物可以通过季铵化作用得到。碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁,等等。药学上可接受的盐进一步包括适当的、无毒的铵,季铵盐和抗平衡离子形成的胺阳离子,如卤化物、氢氧化物、羧化物、硫酸化物、磷酸化物、硝酸化物、c1‑8磺酸化物和芳香磺酸化物。[0102]本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括,但并不限于,水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸、氨基乙醇。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。[0103]术语“保护基团”或“pg”是指一个取代基与别的官能团起反应的时候,通常用来阻断或保护特殊的功能性。例如,“氨基的保护基团”是指一个取代基与氨基基团相连来阻断或保护化合物中氨基的功能性,合适的氨基保护基团包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧羰基(boc)、苄氧羰基(cbz)和9‑芴亚甲氧羰基(fmoc)。相似地,“羟基保护基团”是指羟基的取代基用来阻断或保护羟基的功能性,合适的保护基团包括乙酰基和甲硅烷基。“羧基保护基团”是指羧基的取代基用来阻断或保护羧基的功能性,一般的羧基保护基包括‑ch2ch2so2ph、氰基乙基、2‑(三甲基硅烷基)乙基、2‑(三甲基硅烷基)乙氧基甲基、2‑(对甲苯磺酰基)乙基、2‑(对硝基苯磺酰基)乙基、2‑(二苯基膦基)乙基、硝基乙基,等等。对于保护基团一般的描述可参考文献:tw.greene,protectivegroupsinorganicsynthesis,johnwiley&sons,newyork,1991;andp.j.kocienski,protectinggroups,thieme,stuttgart,2005。[0104]本发明化合物的描述[0105]本发明所涉及的化合物,及其药学上可接受的组合物,都可以有效抑制hbv感染。[0106]一方面,本发明涉及一种如式(i)所示的化合物或如式(i)所示的化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药,[0107][0108]其中,各x1和x2独立地为单键、‑o‑、‑(=o)‑、‑nr1a‑、‑ch2‑或‑ch2ch2‑,所述‑ch2‑和‑ch2ch2‑各自独立地未被取代或被1、2、3或4个ry所取代;[0109]环a为苯基、5‑6个原子组成的杂芳基或4‑6个原子组成的杂环基,其中,所述苯基、5‑6个原子组成的杂芳基和4‑6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个r2所取代;[0110]各r1a、r1和r4独立地为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基或c1‑4卤代烷基;[0111]各r2、r5和r6独立地为氢、氘、f、cl、br、i、cn、氨基、氰基、硝基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑cf3、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、n‑甲氨基或n‑乙氨基;[0112]各ra、rb和rc独立地为氢、氘、f、cl、br、i、‑no2、‑cn、‑oh、‑cooh、氨基、羧基c1‑6烷基、‑c(=o)oc1‑6烷基、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基或c2‑6炔基,其中所述的羧基c1‑6烷基、‑c(=o)oc1‑6烷基、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基和c2‑6炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代;[0113]或者,ra和rb和与其相连接的碳原子一起,形成‑(=o)‑、c3‑6环烷基或3‑6个原子组成的杂环基,所述的c3‑6环烷基和3‑6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rz所取代;[0114]环b为c3‑6环烷基、3‑6个原子组成的单环杂环基、6‑10个原子组成的螺双环烷基、6‑10个原子组成的稠合双环烷基、6‑10个原子组成的螺双环杂环基或6‑10个原子组成的稠合双环杂环基,其中所述的c3‑6环烷基、3‑6个原子组成的单环杂环基、6‑10个原子组成的螺双环烷基、6‑10个原子组成的稠合双环烷基、6‑10个原子组成的螺双环杂环基和6‑10个原子组成的稠合双环杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rx所取代;[0115]各rx独立地为氘、f、cl、br、i、=o、‑no2、‑cn、‑oh、氨基、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、3‑6个原子组成的杂环基、c3‑6环烷基、c6‑10芳基、5‑6个原子组成的杂芳基、‑c(=o)r7、‑s(=o)2r8、‑p(=o)(or9)2或‑s(=o)2nr10ar10b,其中,所述的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、3‑6个原子组成的杂环基、c3‑6环烷基、c6‑10芳基和5‑6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个ry所取代;[0116]或者,连接在同一碳原子的两个rx和与其相连接的碳原子一起,形成‑(=o)‑、c3‑6环烷基或3‑6个原子组成的杂环基,所述的c3‑6环烷基和3‑6个原子组成的杂环基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个ry所取代;[0117]各ry独立地为f、cl、br、i、=o、‑no2、‑cn、‑oh、‑cooh、氨基、羧基c1‑6烷基、‑c(=o)oc1‑6烷基、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基或c2‑6炔基,其中所述的羧基c1‑6烷基、‑c(=o)oc1‑6烷基、c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基和c2‑6炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代;[0118]r7为氢、氰基、硝基、氨基、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷氧基或c1‑6烷氧基,其中所述的c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基、c1‑6卤代烷氧基和c1‑6烷氧基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个选自rz所取代;[0119]r8为c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c6‑10芳基、c1‑6烷氨基、c3‑6环烷基、3‑8个原子组成的杂环基或5‑6个原子组成的杂芳基,其中所述的c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c6‑10芳基、c1‑6烷氨基、c3‑6环烷基、3‑8个原子组成的杂环基和5‑6个原子组成的杂芳基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代;[0120]各r9独立地为c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c1‑6卤代烷基或c3‑6环烷基;[0121]各r10a和r10b独立地为氢、氘、c1‑6烷基、c1‑6烷氧基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、c3‑6环烷基、3‑6个原子组成的杂环基、c6‑10芳基、c6‑10芳基c1‑4烷基、5‑6个原子组成的杂芳基或5‑6个原子组成的杂芳基c1‑4烷基,其中所述的c1‑6烷基、c1‑6烷氧基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、3‑6个原子组成的杂环基、c3‑6环烷基、c6‑10芳基、c6‑10芳基c1‑4烷基、5‑6个原子组成的杂芳基和5‑6个原子组成的杂芳基c1‑4烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz取代基所取代;[0122]各rz独立地为f、cl、br、cn、‑oh、‑cooh、‑c(=o)oc1‑6烷基、氨基、c1‑6烷基、c2‑6烯基、c2‑6炔基、羧基c1‑6烷基、c1‑6卤代烷基、c1‑6烷氧基、c1‑6烷氨基、c6‑10芳基或5‑6个原子组成的杂芳基。[0123]在一些实施例中,本发明所述的环a为苯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基,其中,所述的苯基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个r2所取代;[0124]其中,各r2具有本发明所述的含义。[0125]在一些实施例中,本发明所述的各ra、rb和rc独立地为氢、氘、f、cl、br、i、‑no2、cn、‑oh、‑cooh、氨基、羧基c1‑4烷基、‑c(=o)o‑甲基、‑c(=o)o‑乙基、‑c(=o)o‑正丙基、‑c(=o)o‑异丙基、‑c(=o)o‑正丁基、‑c(=o)o‑异丁基、‑c(=o)o‑仲丁基、‑c(=o)o‑叔丁基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基或c2‑4炔基,其中所述的羧基c1‑4烷基、‑c(=o)o‑甲基、‑c(=o)o‑乙基、‑c(=o)o‑正丙基、‑c(=o)o‑异丙基、‑c(=o)o‑正丁基、‑c(=o)o‑异丁基、‑c(=o)o‑仲丁基、‑c(=o)o‑叔丁基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基和c2‑4炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代;[0126]或者,ra和rb和与其相连接的碳原子一起,形成‑(=o)‑、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基,所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rz所取代;[0127]其中,各rz具有本发明所述的含义。[0128]在一些实施例中,本发明所述的环b为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、或以下子结构式:式:式:其中各y1和y2独立地为‑ch2‑、‑nh‑、‑o‑或‑s‑,各y3为ch或n,所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、式(i‑1)、式(i‑2)、式(i‑3)、式(i‑4)、式(i‑5)、式(i‑6)、式(i‑7)、式(i‑8)、式(i‑9)、式(i‑10)、式(i‑11)、式(i‑12)、式(i‑13)、式(i‑14)、式(i‑15)、式(i‑16)、式(i‑17)、式(i‑18)、式(i‑19)、式(i‑20)、式(i‑21)、式(i‑22)、式(i‑23)和式(i‑24)各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rx所取代;其中,各rx具有本发明所述的含义,[0129]其中,所述的环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、式(i‑1)、式(i‑2)、式(i‑3)、式(i‑4)、式(i‑5)、式(i‑6)、式(i‑7)、式(i‑8)、式(i‑9)、式(i‑10)、式(i‑11)、式(i‑12)、式(i‑13)、式(i‑14)、式(i‑15)、式(i‑16)、式(i‑17)、式(i‑18)、式(i‑19)、式(i‑20)、式(i‑21)、式(i‑22)、式(i‑23)和式(i‑24)上的任意一个可以被取代的亚甲基(‑ch2‑)都可以与式(i)相连接。[0130]在一些实施例中,本发明所述的环b为以下子结构式:[0131][0132]其中,所述的式(ii‑1)、式(ii‑2)、式(ii‑3)、式(ii‑4)、式(ii‑5)、式(ii‑6)、式(ii‑7)、式(ii‑8)、式(ii‑9)、式(ii‑10)、式(ii‑11)、式(ii‑12)、式(ii‑13)、式(ii‑14)、式(ii‑15)、式(ii‑16)、式(ii‑17)、式(ii‑18)、式(ii‑19)、式(ii‑20)、式(ii‑21)、式(ii‑22)、式(ii‑23)、式(ii‑24)和(ii‑25)各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个rx所取代;[0133]其中,各rx具有本发明所述的含义。[0134]在一些实施例中,本发明所述的环b为以下子结构式:[0135][0135]其中,rx1为f、cl、br、i、=o、‑no2、‑cn、‑oh、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch=ch2、‑ch=chch3、‑ch2ch=ch2、‑ch2ch2ch=ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑cf3、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基或叔丁氧基;[0136]其中,各rx具有本发明所述的含义。[0137]在一些实施例中,本发明所述的各rx独立地为f、cl、br、i、=o、‑no2、‑cn、‑oh、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch=ch2、‑ch=chch3、‑ch2ch=ch2、‑ch2ch2ch=ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑cf3、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、‑c(=o)r7、‑s(=o)2r8、‑p(=o)(or9)2或‑s(=o)2nr10ar10b,其中,所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch=ch2、‑ch=chch3、‑ch2ch=ch2、‑ch2ch2ch=ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个ry所取代;[0138]或者,连接在同一碳原子的两个rx和与其相连接的碳原子一起,形成‑(=o)‑、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基,所述的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基和哌嗪基各自独立地未被取代或被1、2、3、4或5个ry所取代;[0139]其中,各r7、r8、r9、r10a、r10b和ry具有本发明所述的含义。[0140]在一些实施例中,本发明所述的r8为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、苯基、萘基、c1‑4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4‑7个原子组成的杂环基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基,其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、苯基、萘基、c1‑4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、4‑7个原子组成的杂环基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代;[0141]其中,各rz具有本发明所述的含义。[0142]在一些实施例中,本发明所述的r8为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑cf3、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、‑ch=ch2、‑ch=chch3、‑ch2ch=ch2、‑ch2ch2ch=ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、苯基、萘基、c1‑4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基,其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch2f、‑ch2cl、‑chf2、‑chcl2、‑ch2ch2f、‑ch2ch2cl、‑ch2chf2、‑ch2chcl2、‑chfch2f、‑chclch2cl、‑ch2cf3、‑ch(cf3)2、‑cf2ch2ch3、‑ch2ch2ch2f、‑ch2ch2chf2、‑ch2ch2cf3、‑ch=ch2、‑ch=chch3、‑ch2ch=ch2、‑ch2ch2ch=ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、苯基、萘基、c1‑4烷氨基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基和嘧啶基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代;[0143]其中,各rz具有本发明所述的含义。[0144]在一些实施例中,本发明所述的r7为氢、氰基、硝基、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、c1‑4卤代烷基、c1‑4卤代烷氧基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基,其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、c1‑4卤代烷基、c1‑4卤代烷氧基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个选自rz所取代;[0145]各r9独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、c1‑4卤代烷基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基;[0146]各r10a和r10b独立地为氢、氘、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2‑戊基、3‑戊基、2‑甲基‑2‑丁基、3‑甲基‑2‑丁基、3‑甲基‑1‑丁基、2‑甲基‑1‑丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、‑ch2‑苯基、‑ch2ch2‑苯基、‑c(ch3)2‑苯基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基或5‑6个原子组成的杂芳基c1‑2烷基,其中所述的甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2‑戊基、3‑戊基、2‑甲基‑2‑丁基、3‑甲基‑2‑丁基、3‑甲基‑1‑丁基、2‑甲基‑1‑丁基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、c2‑4烯基、c2‑4炔基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、氧杂环丙基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、苯基、萘基、‑ch2‑苯基、‑ch2ch2‑苯基、‑c(ch3)2‑苯基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和5‑6个原子组成的杂芳基c1‑2烷基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz取代基所取代;[0147]其中,各rz具有本发明所述的含义。[0148]在一些实施例中,本发明所述的各ry独立地为f、cl、br、i、=o、‑no2、‑cn、‑oh、‑cooh、氨基、‑ch2cooh、‑ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2ch2cooh、‑c(=o)‑o‑ch3、‑c(=o)‑o‑ch2ch3、‑c(=o)‑o‑ch2ch2ch3、‑c(=o)‑o‑ch(ch3)2、‑c(=o)‑o‑ch(ch3)ch2ch3、‑c(=o)‑o‑ch2c(ch3)2、‑c(=o)‑o‑ch2ch2ch2ch3、‑c(=o)‑o‑c(ch3)3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基或c2‑4炔基,其中所述的‑ch2cooh、‑ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2cooh、‑ch2ch2ch2ch2cooh、‑c(=o)‑o‑ch3、‑c(=o)‑o‑ch2ch3、‑c(=o)‑o‑ch2ch2ch3、‑c(=o)‑o‑ch(ch3)2、‑c(=o)‑o‑ch(ch3)ch2ch3、‑c(=o)‑o‑ch2c(ch3)2、‑c(=o)‑o‑ch2ch2ch2ch3、‑c(=o)‑o‑c(ch3)3、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、c1‑4卤代烷基、c2‑4烯基和c2‑4炔基各自独立地未被取代或被1、2、3或4个rz所取代;[0149]各rz独立地为f、cl、br、cn、‑oh、‑cooh、‑c(=o)‑o‑ch3、‑c(=o)‑o‑ch2ch3、‑c(=o)‑o‑ch2ch2ch3、‑c(=o)‑o‑ch(ch3)2、‑c(=o)‑o‑ch(ch3)ch2ch3、‑c(=o)‑o‑ch2c(ch3)2、‑c(=o)‑o‑ch2ch2ch2ch3、‑c(=o)‑o‑c(ch3)3、氨基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、‑ch=ch2、‑ch=chch3、‑ch2ch=ch2、‑ch2ch2ch=ch2、乙炔基、炔丙基、丙炔基、1‑炔丁基、2‑炔丁基、3‑炔丁基、‑ch2‑cooh、‑ch2ch2‑cooh、‑ch(ch3)ch2‑cooh、‑ch2ch2ch2‑cooh、c1‑4卤代烷基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、n‑甲氨基、n‑乙氨基、n,n‑二甲氨基、n,n‑二乙氨基、n‑丙氨基、n,n‑二丙氨基、苯基、萘基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,5‑三嗪基、噻唑基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基或嘧啶基。[0150]另一方面,本发明涉及到以下其中之一的化合物或它们的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药,但绝不限于这些化合物:[0151][0152][0153][0154][0155][0156][0157][0158][0159][0160]另一方面,本发明还提供了一种药物组合物,包含本发明所述的化合物,及药学上可接受的辅料。[0161]在一些实施方案中,本发明所述的药物组合物,其进一步地包含其它抗hbv药物。[0162]在一些实施方案中,本
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