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本发明属于有机化学的
技术领域：
，具体涉及一种吡啶炔前体以及其合成方法。
背景技术：
：以吡啶环为核心骨架的结构广泛存在于具有生物活性的天然化合物及药物分子中，因而发展多取代吡啶衍生物的高效合成方法是合成有机化学研究的重点之一。吡啶炔作为一种高活性中间体，因其可同时在吡啶环上引入两个官能团，在天然产物合成及制药等领域具有广泛的用途。但是，由于吡啶炔中碳碳三键的特点，在发生亲核反应的时候，只能在吡啶环的2,3位或者3,4位各引入一个亲核官能团和一个亲电官能团。正是因为吡啶炔中炔键的这一特点，使得吡啶炔在参与化学反应时，只能在吡啶环上相邻的位置发生双官能化反应，无法实现其他位点的官能化。例如，利用现有的吡啶炔中间体无法实现吡啶环上2,4或者3,5位点的官能化，这是本
技术领域：
人员一直渴望解决而未能获得成功的技术难题。技术实现要素：针对现有吡啶炔前体存在的这一问题，本发明所要解决的问题就是提供一种吡啶炔前体及其合成方法，该吡啶炔前体具备在吡啶环的3,5位进行双亲核官能化反应的性能。为了解决上述技术问题，本发明提供的一种吡啶炔前体的结构式如下：本发明的吡啶炔前体的合成方法包括以下步骤：步骤一，4-溴-3,5-二甲氧基吡啶的制备将3,5-二甲氧基吡啶溶于四氢呋喃，降温至-80℃，缓慢滴加正丁基锂，在该温度下搅拌10分钟后，再缓慢滴加1,1,2,2-四溴乙烷至混合物中，待完全反应后，缓慢加水至混合物中，后处理并经硅胶柱层析纯化得到化合物4-溴-3,5-二甲氧基吡啶。步骤二，4-溴-3,5-二羟基吡啶的制备将步骤一所得的4-溴-3,5-二甲氧基吡啶溶于质量分数33％的溴化氢的乙酸溶液中。在130℃下反应24小时，待反应完全后，加入10％碳酸氢钠水溶液，后处理并重结晶得到4-溴-3,5-二羟基吡啶。步骤三，4-二甲基叔丁基硅基-5-二甲基叔丁基硅氧基-3羟基吡啶的制备将步骤二所得的4-溴-3,5-二羟基吡啶溶于二氯甲烷中，0℃下加入三乙胺和二甲基叔丁基氯硅烷，搅拌至完全反应，经碱性氧化铝抽滤，干燥后再溶于四氢呋喃中，在-78℃缓慢滴加正丁基锂，待反应完全后，缓慢加水至混合物中，后处理并经硅胶柱层析纯化得到化合物4-二甲基叔丁基硅-5-二甲基叔丁基硅氧基-3羟基吡啶。步骤四，4-二甲基叔丁基硅基-3,5-二羟基吡啶的制备将步骤三所得的4-二甲基叔丁基硅-5-二甲基叔丁基硅氧基-3羟基吡啶溶于四氢呋喃中，在0℃下加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液，待反应完全后，缓慢加水至混合物中，后处理并经硅胶柱层析纯化得到化合物4-二甲基叔丁基硅基-3,5-二羟基吡啶。步骤五，吡啶炔前体a的制备将步骤四所得的4-二甲基叔丁基硅基-3,5-二羟基吡啶溶于四氢呋喃中，在-30℃下加入氢化钠和n-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)，待反应完全后，在低温缓慢加入少量水，经后处理并经硅胶柱层析纯化得到吡啶炔前体a。与现有技术相比，本发明具有如下的技术效果：首先，吡啶炔前体具有在吡啶环的3,5位置上进行双亲核官能化反应的性能，该性能在有机合成和药物合成领域具有广阔的应用前景；其次，吡啶炔前体的合成以3,5-二甲氧基吡啶为原料，合成方法简便，能大量制备，所得吡啶炔前体的化学性质稳定、在有机溶剂中溶解度很好。具体实施方式：下面结合实施例对本发明作进一步说明：本发明的芳炔前体结构式a如下：实施例本发明的芳炔前体合成分五步：第一步，4-溴-3,5-二甲氧基吡啶的合成4-溴-3,5-二甲氧基吡啶的结构式2如下：该4-溴-3,5-二甲氧基吡啶的合成反应过程：将结构式1的3,5-二甲氧基吡啶(1.4g,10mmol,1.0equiv.)溶入四氢呋喃(30ml)中，冷却至-78℃，加入正丁基锂(n-buli)(2.5m正己烷溶液,4.8ml,12mmol,1.2equiv.)，搅拌五分钟，加入1,1,2,2-四溴乙烷(1.75ml,15mmol,1.5equiv.)，恢复至室温。后处理，经硅胶色谱柱纯化得到1.14g4-溴-3,5-二甲氧基吡啶2，产率为52％。第二步，4-溴-3,5-二羟基吡啶的合成4-溴-3,5-二羟基吡啶的结构式3如下：该4-溴-3,5-二羟基吡啶的合成反应过程：将结构式2的4-溴-3,5-二甲氧基吡啶(440mg,2.0mmol,1.0equiv.)溶于质量分数33％的溴化氢的乙酸溶液2ml中。加热至130℃，反应24小时。反应完全后加10％碳酸氢钠水溶液。后处理后得到粗产品335mg。由于结构式3在空气中易分解，其粗品直接用于下一步反应中。第三步，4-二甲基叔丁基硅基-5-二甲基叔丁基硅氧基-3羟基吡啶的合成4-二甲基叔丁基硅基-5-二甲基叔丁基硅氧基-3羟基吡啶的结构式4如下：该4-二甲基叔丁基硅基-5-二甲基叔丁基硅氧基-3羟基吡啶的合成反应过程：i)将结构式3的4-溴-3,5-二羟基吡啶(380mg,1.0mmol,1.0equiv.)溶于二氯甲烷20ml中。冷却至0℃，加入三乙胺(0.833ml,6.0mmol,3.0equiv.)，二甲基叔丁基氯硅烷(754mg,5.0mmol,2.5equiv.)，恢复至室温，反应12小时。ii)将混合物用碱性氧化铝过滤，除去二氯甲烷溶剂。iii)将固体溶于四氢呋喃20ml中，冷却至-78℃，加入正丁基锂(2.5m正己烷溶液,0.96ml,2.4mmol,1.2equiv.)，反应10分钟。后处理，经硅胶色谱柱纯化得到530mg的4-二甲基叔丁基硅基-5-二甲基叔丁基硅氧基-3羟基吡啶4，产率为78％。第四步，4-二甲基叔丁基硅基-3,5-二羟基吡啶的合成4-二甲基叔丁基硅基-3,5-二羟基吡啶的结构式5如下：该4-二甲基叔丁基硅基-3,5-二羟基吡啶的合成反应过程：将4-二甲基叔丁基硅基-5-二甲基叔丁基硅氧基-3羟基吡啶(340mg,1.0mmol,1.0equiv.)溶于四氢呋喃10ml中，冷却至0℃，加入四丁基氟化铵(1.0m四氢呋喃溶液,1.2ml,1.2mmol,1.2equiv.)。反应5分钟。后处理，经硅胶色谱柱纯化得到211mg的4-二甲基叔丁基硅基-3,5-二羟基吡啶5，产率为94％。第五步，吡啶炔前体a的合成吡啶炔前体的合成反应过程：将4-二甲基叔丁基硅基-3,5-二羟基吡啶(225mg,1.0mmol,1.0equiv.)溶于四氢呋喃10ml中，冷却至-30℃，加入氢化钠(100mg,质量百分比浓度为60％，2.5mmol,2.5equiv.)，加入n-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)(783mg,2.2mmol,2.2equiv.)，保持-30摄氏度。加少量水，后处理后，经硅胶色谱柱纯化得到332mg的吡啶炔前体a，产率为68％。所得结构式a的吡啶炔前体的物理性质及表征数据:白色固体；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.67(s,2h),0.92(s,9h),0.49(s,6h)ppm；13cnmr(125mhz，cdcl3)δ153.72,141.34,134.79,120.49(q,j＝318.5hz),28.51,20.54,-0.46ppm；ir(thinfilm)3127,2864,1518,1403,1219,1138,1075,885,864,794,756,634,601,529；hrms-maldt(m/z)caledfor[c13h18f6no6s2si]+,490.0244；found,490.0243。上述结构式1的3,5-二甲氧基吡啶为已知化合物，其合成反应参见“引用文献”。“thereactionsofsomehalogenatedpyridineswithmethoxideandmethanethiolateionsindimethylformamide”(一些卤代吡啶与甲醇和甲硫醚离子在二甲基甲酰胺中的反应)，testaferri，l.；tiecco,m.；tingoli,m.；bartoli,d.；massoli,a.tetrahedron，1985,1373-1384.本发明的吡啶炔前体a的1,3-二胺基化反应的实例：将对甲基苯磺酰基保护的结构式b的苯胺(72mg,0.3mmol,3.0equiv.)、氟化钾(kf)(12mg,0.2mmol,2.0equiv.)、碳酸钾(k2co3)(55mg,0.4mmol,4.0equiv.)和18-冠醚-6(53mg,0.2mmol,2.0equiv.)称入圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(2ml)。将结构式a的芳炔前体(48.8mg,0.1mmol,1.0equiv.)的四氢呋喃(2ml)溶液用缓慢注射泵经1小时加入此反应体系中。待反应完全，将四氢呋喃除掉，反应粗品直接经硅胶柱层析纯化，得到18毫克结构式c的产物，产率为32％。所得结构式c的1,3-二氨基化产物为已知化合物，其表征数据：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.56(d,j＝2.1hz,2h),7.91(t,j＝2.0hz,1h),7.29(t,j＝9.5hz,5h),7.26–7.23(m,3h),2.38(s,6h)ppm.hrms-maldt(m/z)caledfor[c21h17f6n3nao4s2]+,576.0457；found，576.0460.附图说明图1为本发明合成一种吡啶炔前体的结构式图2为4-溴-3,5-二甲氧基吡啶的结构式图3为4-溴-3,5-二甲氧基吡啶的合成反应路线图4为4-溴-3,5-二羟基吡啶的结构式图5为4-溴-3,5-二羟基吡啶的合成反应路线图6为4-二甲基叔丁基硅基-5-二甲基叔丁基硅氧基-3羟基吡啶的结构式图7为4-二甲基叔丁基硅基-5-二甲基叔丁基硅氧基-3羟基吡啶的合成反应路线图8为4-二甲基叔丁基硅基-3,5-二羟基吡啶为的结构式图9为4-二甲基叔丁基硅基-3,5-二羟基吡啶为的合成反应路线图10为吡啶炔前体a的合成反应路线图11为吡啶炔前体a的1,3-二胺基化反应的实例以上各化合反应所用的原料来源列表如下：试剂名称cas号纯度规格厂家3,5-二氯吡啶2457-47-898％100g阿拉丁甲醇钠124-41-498％500gadamas二甲基甲酰胺68-12-2ar500ml科龙1,1,2,2-四溴乙烷79-27-698％500g阿拉丁33％溴化氢的乙酸溶液37348-16-633％100g华夏碳酸氢钠144-55-8ar500g科龙二甲基叔丁基氯硅烷18162-48-697％500g韶远二氯甲烷75-09-2ar500ml科龙四氢呋喃109-99-9ar500ml科龙四丁基氟化铵429-41-41.0m100ml阿拉丁正丁基锂(2.5m)109-72-82.5m100mlacrosn-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)37595-74-798％25g韶远三乙胺121-44-8ar500ml科龙碳酸钾584-08-7ar500g科龙18-冠醚-617455-13-999％25gadamas当前第1页12