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本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐及其合成方法。
背景技术：
吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐作为一种重要的生物碱，具有重要的生物活性以及一定药用价值，吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐是一种新的生物碱，现有技术中还没有报道这种生物碱及其合成方法。
中国专利CN102741251B公开了一种吡啶并环衍生物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其溶剂化合物：其中R1、R2、R3、Q、X和Y如说明书中所定义；本发明还涉及这些化合物的制备方法，含有这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在制备治疗和/或预防非胰岛素依赖性糖尿病、高血糖、高血脂、胰岛素抗性的药物中的应用。但是，上述专利步骤复杂，产率低。
技术实现要素：
为克服上述缺陷，本发明的目的在于提供一种吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐及其合成方法。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种吡啶并[2',1':2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐，其化学结构通式为：
其中，Ar为苯环、噻吩环、呋喃环或者吡啶环。
一种吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)惰性气体保护下，在反应管中依次加入2-(1H-吡咯-1-基)吡啶，芳香炔烃，钴催化剂，醋酸银AgOAc，一水醋酸铜Cu(OAc)2·H2O，四氟硼酸银AgBF4和有机溶剂；
(2)将步骤(1)反应管置于130-140℃油浴条件下搅拌反应16-30h；
(3)反应完毕后，反应管冷却至室温，将反应混合物除盐，洗涤，浓缩，纯化，即得到目标产物。
优选地，所述步骤(1)2-(1H-吡咯-1-基)吡啶、芳香炔烃、钴催化剂、醋酸银、一水醋酸铜、四氟硼酸银的物质的量比为：1:1-1.2:0.018-0.022：0.036-0.043:0.9-1.1:0.9-1.1，所述2-(1H-吡咯-1-基)吡啶与有机溶剂的用量比为1mmol：8-15mL。
优选地，所述步骤(1)钴催化剂为CoCp·(CO)I2。
优选地，所述步骤(1)有机溶剂为1，2-二氯乙烷。
优选地，所述步骤(3)洗涤用溶剂为甲醇或者二氯甲烷。
优选地，所述步骤(3)纯化为硅胶柱柱层析，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇混合溶液，两者体积比为20：1。
本发明吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐的合成方法，其反应通式如下：
其中，Ar为苯环、噻吩环、呋喃环或者吡啶环。
本发明的积极有益效果：
1.本发明吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐为含氮杂环化合物，是一种重要的生物碱，具有高的生物活性和药用价值，而且本发明吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐的合成方法步骤简单，收率可达84％，收率高，熔点范围窄。
具体实施方式
下面结合一些具体实施方式，对本发明进一步说明。
实施例1
一种吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐，其化学结构通式为：
上述吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)氮气保护下，在schlenk管中依次加入2-(1H-吡咯-1-基)吡啶0.20mmol，二苯乙炔0.22mmol，钴催化剂CoCp·(CO)I2 2.0mol％，醋酸银AgOAc 4.0mol％，一水醋酸铜Cu(OAc)2·H2O 0.20mmol，四氟硼酸银AgBF4 0.20mmol和1，2-二氯乙烷2mL；
(2)将步骤(1)反应管置于135℃油浴条件下搅拌反应24h；
(3)反应完毕后，反应管冷却至室温，将反应混合物除盐，用二氯甲烷洗涤，浓缩，柱层析纯化，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇混合溶液，两者体积比为20：1，即得到目标产物红色固体，66.9mg，收率82％，mp.131-133℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.04(d,J＝8.7Hz,1H),8.86(s,1H),8.66(t,J＝7.8Hz,1H),8.39(d,J＝6.6Hz,1H),7.78(t,J＝6.7Hz,1H),7.48(s,5H),7.39-7.21(m,6H),6.48(s,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ144.05,141.15,136.58,133.37,132.29,130.78,130.36,129.85,129.82,129.62,129.23,129.00,128.93,128.31,121.57,119.28,118.36,116.05,108.70.HRMS m/z(ESI)[M-BF4]calculated for C23H17N2:321.1392,found 321.1383。
实施例2
一种吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐，其化学结构通式为：
上述吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)氮气保护下，在schlenk管中依次加入2-(1H-吡咯-1-基)吡啶0.20mmol，1,2-二(噻吩-2-基)乙炔0.22mmol，钴催化剂CoCp·(CO)I2 2.0mol％，醋酸银AgOAc 4.0mol％，一水醋酸铜Cu(OAc)2·H2O 0.20mmol，四氟硼酸银AgBF4 0.20mmol和1，2-二氯乙烷2mL；
(2)将步骤(1)反应管置于135℃油浴条件下搅拌反应24h；
(3)反应完毕后，反应管冷却至室温，将反应混合物除盐，用二氯甲烷洗涤，浓缩，柱层析纯化，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇混合溶液，两者体积比为20：1，即得到目标产物红色固体，70.6mg，收率84％，mp.136-138℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(d,J＝8.8Hz,1H),8.86(s,1H),8.65(t,J＝8.0Hz,1H),8.59(d,J＝6.8Hz,1H),7.99(d,J＝4.9Hz,1H),7.81(t,J＝7.0Hz,1H),7.75(d,J＝4.8Hz,1H),7.46(d,J＝2.3Hz,1H),7.35(d,J＝2.5Hz,1H),7.31(d,J＝3.5Hz,2H),7.19-7.07(m,1H),6.95(d,J＝3.0Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ144.32,141.27,136.52,135.66,133.26,132.99,131.00,130.14,128.98,128.77,128.03,127.66,124.79,123.63,121.69,119.35,119.33,115.90,110.34.HRMS m/z(ESI)[M-BF4]calculated for C19H13N2S2:333.0520,found 333.0515。
实施例3
一种吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐，其化学结构通式为：
上述吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)氮气保护下，在schlenk管中依次加入2-(1H-吡咯-1-基)吡啶0.20mmol，二苯乙炔0.22mmol，钴催化剂CoCp·(CO)I2 2.2mol％，醋酸银AgOAc 4.3mol％，一水醋酸铜Cu(OAc)2·H2O 0.22mmol，四氟硼酸银AgBF4 0.22mmol和1，2-二氯乙烷3mL；
(2)将步骤(1)反应管置于140℃油浴条件下搅拌反应16h；
(3)反应完毕后，反应管冷却至室温，将反应混合物除盐，用甲醇洗涤，浓缩，柱层析纯化，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇混合溶液，两者体积比为20：1，即得到目标产物红色固体，51.4mg，收率63％。
实施例4
一种吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐，其化学结构通式为：
上述吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐的合成方法，包括以下步骤：
(1)氮气保护下，在schlenk管中依次加入2-(1H-吡咯-1-基)吡啶0.20mmol，1,2-二(噻吩-2-基)乙炔0.2mmol，钴催化剂CoCp·(CO)I2 1.8mol％，醋酸银AgOAc 3.6mol％，一水醋酸铜Cu(OAc)2·H2O 0.18mmol，四氟硼酸银AgBF4 0.18mmol和1，2-二氯乙烷1.6mL；
(2)将步骤(1)反应管置于130℃油浴条件下搅拌反应30h；
(3)反应完毕后，反应管冷却至室温，将反应混合物除盐，用二氯甲烷洗涤，浓缩，柱层析纯化，柱层析条件为：200-300目硅胶，洗脱剂为二氯甲烷和甲醇混合溶液，两者体积比为20：1，即得到目标产物红色固体，43.7mg，收率52％。
生物活性试验
1.实验材料：DPPH自由基，维生素C，紫外分光光度计。
2.实验步骤：a.分别准确称量2.0mg本发明实施例1-4的吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐，用无水乙醇溶剂定容至l0mL，分别配制成浓度为0.20mg/mL的样品待测液，将上述待测液按2倍、4倍、8倍、16倍、32倍、64倍、128倍稀释成系列浓度备用；再准确称量2.0mg维生素C，同样用无水乙醇溶剂定容至l0mL，配制成0.20mg/mL的阳性对照样品待测液；设无水乙醇作为空白对照。
b.准确称量8.5mg DPPH，用无水乙醇配制成浓度为0.085mg/mL溶液备用，同时，准确称量各待测液2mL，分别加入2mL的DPPH溶液(0.085mg/mL)，摇匀后静置30min，在517nm处测定吸光度，计算各化合物对DPPH自由基的清除率，实验结果见表1。
DPPH自由基清除率计算公式：清除率(％)＝[1-(A1-A2)/A3]×100％，
其中，A1-2mL样品待测液+2mLDPPH溶液，A2-2mL样品待测液+2mL无水乙醇，A3-2mL DPPH溶液+2mL无水乙醇。
表1实施例1-4吡咯盐对DPPH自由基的清除率(n＝6)
注：*代表P＜0.01。
由表1可知，本发明实施例1-4的吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐对DPPH自由基具有明显的清除作用，明显强于阳性对照药维生素C，因此，本发明实施例1-4的吡啶并[2’,1’:2,3]哌啶[1,6-a]吡咯盐具有很强的生物活性。