取代的四环四氢呋喃、吡咯烷和四氢噻吩衍生物的制作方法
作者：NG体育 发布时间：2024-06-07 09:13:36
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专利名称：取代的四环四氢呋喃、吡咯烷和四氢噻吩衍生物的制作方法
专利说明取代的四环四氢呋喃、吡咯烷和四氢噻吩衍生物 发明领域 本发明涉及新的取代的四环四氢呋喃、吡咯烷和四氢噻吩衍生物，其对于血清素受体、尤其是5-HT2A和5-HT2C受体具有结合亲合性，对于多巴胺受体、尤其是多巴胺D2受体具有结合亲合性，具有去甲肾上腺素再摄取抑制性能，涉及包含按照本发明化合物的药物组合物，其作为药物的用途，尤其是用于预防和/或治疗精神病学和神经病学疾病，特别是某些精神病、心血管和胃动力学病症，和它们的制备方法。
背景技术：
1997年10月23日出版的WO 97/38991(Janssen Pharmaceutica N.V.)公开了可以在治疗或预防CNS病症、心血管病症或胃肠机能紊乱中用作治疗剂的取代的四环四氢呋喃衍生物。尤其是，该化合物对于血清素5-HT2受体、特别对于5-HT2A和5-HT2C受体显示了亲合性。
1999年4月22日出版的WO 99/19317(Janssen Pharmaceutica N.V.)公开了在二苯并氮杂、二苯并氧杂环庚烯(dibenzooxepine)、二苯并硫杂环庚烯或二苯并环庚烷环上具有特定的卤素取代型式的取代的四环四氢呋喃衍生物。该化合物可有效用于治疗或预防CNS病症、心血管病症或胃肠机能紊乱，并显示出比WO 97/38991所公开的化合物更快的起效作用。
2003年6月12日出版的WO 03/048146(Janssen Pharmaceutica N.V.)和2003年6月12日出版的WO 03/048147(Janssen Pharmaceutica N.V.)公开了由单一对映体纯前体物来分别制备立体化学纯形式的反式-稠合的3，3a，8，12b-四氢-2H-二苯并[3，46，7]环庚烷并[1，2-b]呋喃衍生物的4个顺式非对映体的方法。该化合物对于血清素5-HT2A、5-HT2C和5-HT7受体和H1-受体(pIC50＝7.15-7.89)、D2和/或D3受体并对于去甲肾上腺素再摄取运载蛋白(pIC50＝6.01-7.34)显示了亲合性。
2003年5月15日出版的WO 03/040122(Janssen Pharmaceutica N.V.)公开了按照WO 97/38991和WO 99/19317的化合物的苦杏仁酸盐。发现所述盐在高温和相对湿度下比WO 97/38991和WO 99/19317中公开的化合物更稳定。
发明的描述 本发明的目标是提供WO 97/38991和WO 99/19317的四环四氢呋喃衍生物的新的类似物，其不同于这种衍生物，它们通常对于去甲肾上腺素再摄取运载蛋白比5-HT2A、5-HT2C和多巴胺D2受体显示了更大的选择性，从而使得化合物在其抗精神病性能方面具有更显著的抗抑郁效果。下面式(I)化合物针对5-HT2A、5-HT2C和多巴胺D2受体显示了有效的拮抗效应，其中在C-2位置的碱性氮原子嵌入环状系统中。
本发明目标是通过按照式(I)的新化合物、其N-氧化物形式、药学可接受的加成盐或立体化学异构形式实现的，
其中 虚线代表任选的键； i和j是整数，相互独立地等于0、1、2、3或4； A和B各自相互独立地是苯并，萘并或选自下列的基团呋喃并；噻吩并；吡咯并；唑并；噻唑并；咪唑并；异唑并；异噻唑并；二唑并；三唑并；吡啶并；哒嗪并；嘧啶并；吡嗪并；吲哚并；中氮茚并；异吲哚并；苯并呋喃并；异苯并呋喃并；苯并噻吩并；吲唑并；苯并咪唑并；苯并噻唑并；喹嗪并；喹啉并；异喹啉并；酞嗪并；喹唑啉并；喹喔啉并；色烯并和萘啶并；每个R9相互独立地选自下列基团氢；卤素；氰基；羟基；羧基；硝基；氨基；单或二(烷基)氨基；烷基羰基氨基；氨基磺酰基；单或二(烷基)氨基磺酰基；烷基；烷氧基；烷基羰基和烷氧羰基； X表示CR6R7，O，S，S(＝O)，S(＝O)2或NR8；其中 R6和R7各自独立地选自下列基团氢，羟基，烷基和烷氧基； 或 R6和R7可以结合在一起形成选自下列基团的基团亚甲基(＝CH2)；单或二(氰基)亚甲基；下式的二价基-(CH2)2-，-(CH2)3-，-(CH2)4-，-(CH2)5-，-O(CH2)2O-，-O(CH2)3O-；或与它们所相连的碳原子一起形成羰基； R8选自氢；烷基；烷基羰基；芳基羰基；芳烷基；芳基烷基羰基；烷基磺酰基；芳基磺酰基和芳基烷基磺酰基； C是下式的基团(c-1)，(c-2)，(c-3)或(c-4)；
其中 Y1是S；S(＝O)；S(＝O)2或NR10；其中R10选自氢，氰基，烷基，烷氧基烷基，甲酰基，烷基羰基，烷氧羰基，烷氧基烷基羰基，芳基羰基，芳烷基，芳基烷基羰基，烷基磺酰基，芳基磺酰基和芳基烷基磺酰基； Y2是Y1或O； R10和R11可以一起形成二价基(e-1)，(e-2)或(e-3)； -CH2-NH-CH2-(e-1) -CH2-NH-CH2-CH2-(e-2) -CH2CH2-NH-CH2- (e-3) 每个二价基(e-1)、(e-2)和(e-3)任选被一个或多个选自氧代、硫代、烷基和烷硫基的取代基取代； R12是氢或烷基； R13是氢或烷基； R14是氢，羟基，氧代或式(d-1)的基团 R11是式(d-1)的基团；
其中 n是0、1、2、3、4、5或6； R1和R2每个独立地是氢；烷基；烷基羰基；烷氧基烷基；烷基羰基氧烷基；烷氧羰基烷基；芳烷基；芳基羰基；烷氧羰基；芳氧羰基；芳基烷基羰基；烷氧羰基烷基羰基；单或二(烷基)氨基羰基；单或二(芳基)氨基羰基；单或二(芳基烷基)氨基羰基；单或二(烷氧羰基烷基)氨基羰基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；芳烷基磺酰基；单或二(烷基)氨基硫基羰基；单或二(芳基)氨基硫基羰基；单或二(芳烷基)氨基硫基羰基；单，二-或三(烷基)脒基；单，二-或三(芳基)脒基和单，二-或三(芳烷基)脒基；或 R1和R2与它们相连接的氮原子一起可以形成式(a-1)、(a-2)、(a-3)、(a-4)、(a-5)或(a-6)的基团；
其中 p是0、1、2、3或4； q是1或2； m是0、1、2或3； 每个R3独立地选自氢；卤素；羟基；氰基；烷基；烷氧基烷基；芳氧烷基；单或二(烷基)氨基烷基；羟基羰基烷基；烷氧羰基烷基；单或二(烷基)氨基羰基烷基；单或二(芳基)氨基羰基烷基；单或二(烷基)氨基羰基氧基烷基；烷氧羰基氧基烷基；芳氨基羰基氧基烷基；芳烷基氨基羰基氧基烷基；芳基；烷氧基；芳氧基；烷基羰基氧基；芳基羰基氧基；芳烷基羰基氧基；烷基羰基；芳基羰基；芳氧羰基；羟基羰基；烷氧羰基；烷基羰基氨基；芳烷基羰基氨基；芳基羰基氨基；烷氧基羰基氨基；氨基羰基氨基；单或二(芳烷基)氨基羰基氨基；烷基磺酰基烷基氨基羰基氨基；或两个R3-基团可以一起形成二价基 -CR5R5-CR5R5-O-(b-1) -O-CR5R5-CR5R5-(b-2) -O-CR5R5-CR5R5-O- (b-3) -O-CR5R5-CR5R5-CR5R5- (b-4) -CR5R5-CR5R5-CR5R5-O- (b-5) -O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O-(b-6) -O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5-(b-7) -CR5R5-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O-(b-8) -O-CR5R5-CR5R5-CR5R5-O-(b-9) 其中R5选自氢，卤素，羟基，烷氧基和烷基； R4选自下面的基团氢；烷基；芳烷基；烷氧基烷基；烷基羰基氧基烷基；烷氧羰基烷基；芳基羰基烷基；烷基磺酰基氧基烷基；芳氧基芳基；烷氧基羰基芳基；烷基羰基；芳基烷基羰基；烷氧羰基烷基羰基；芳基羰基；烷氧羰基；芳氧羰基；芳基烷氧羰基；单或二(烷基)氨基羰基；单或二(芳基)氨基羰基；单或二(芳烷基)氨基羰基；单或二(烷氧羰基烷基)氨基羰基；烷氧基烷基氨基羰基；单，二-或三(烷基)脒基；单，二-或三(芳基)脒基；单，二-或三(芳烷基)脒基；烷基磺酰基；芳烷基磺酰基或芳基磺酰基； 芳基是苯基或萘基；每个基团任选被1、2或3个选自卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基或烷基的取代基取代； 烷基表示具有从1至10个碳原子的直链或支链饱和烃基，具有从3至8个碳原子的环状饱和烃基，或含有直链或支链部分(具有从1至10个碳原子)和环状部分(具有从3至8个碳原子)的饱和烃基，其任选被一个或多个卤素、氰基、氧代、羟基、甲酰基、羧基或氨基基团取代；和 卤素表示氟，氯，溴和碘。
更尤其是，本发明涉及按照式(I)的化合物、其药学可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式和其前体药物，其中A和B每个是苯并，任选被氟取代。优选，A是未取代的，B在11-位置被氟取代。
更尤其是，本发明涉及按照式(I)的化合物、其药学可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式和其前体药物，其中C是式(c-1)或(c-2)的基团；其中 Y1是S；S(＝O)；S(＝O)2或NR10；其中R10选自氢，氰基，烷基，烷氧基烷基，甲酰基，烷基羰基，烷氧羰基和烷氧基烷基羰基； 相邻的R10和R11可以一起形成二价基(e-1)、(e-2)或(e-3)； 每个基团任选被一个或多个选自氧代、硫代、烷基和烷硫基的取代基取代；和 R12是氢。
更尤其是，本发明涉及按照式(I)的化合物、其药学可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式和其前体药物，其中C是式(c-3)或(c-4)的基团；其中 Y2是O； R12是氢； R13是氢；和 R14是氢，羟基，氧代或式(d-1)的基团。
更尤其是，本发明涉及按照式(I)的化合物、其药学可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式和其前体药物，其中(d-1)如下面定义，其中 n是0或1； R1和R2各自独立地是氢；烷基或烷氧羰基烷基；或R1和R2与它们相连接的氮原子一起可以形成式(a-3)、(a-5)或(a-6)的基团；其中 p是0或1； q是1； m是1； 每个R3独立地选自基团氢和羟基；和 R4是烷基。
更尤其是，本发明涉及按照通式(I)的化合物、其药学可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式和其前体药物，其中 i和j是整数，相互独立地等于0或1； A和B相互独立地是苯并，任选被氟取代； 每个R9相互独立地选自基团氢和卤素； X表示CH2和O； C是基团(c-1)、(c-2)、(c-3)或(c-4)；其中 Y1是S；S(＝O)；S(＝O)2或NR10；其中R10选自基团氢，氰基，烷基，烷氧基烷基，甲酰基，烷基羰基，烷氧羰基和烷氧基烷基羰基； Y2是O； 相邻的R10和R11可以一起形成二价基(e-1)、(e-2)或(e-3)；每个基团任选被一个或多个选自氧代、硫代、烷基和烷硫基的取代基取代； R12是氢； R13是氢； R14是氢、羟基、氧代或式(d-1)的基团； R11是式(d-1)的基团；其中 n是0或1； R1和R2每个独立地是氢；烷基或烷氧羰基烷基；或R1和R2与它们相连接的氮原子结合在一起可以形成式(a-3)、(a-5)或(a-6)的基团；其中 p是0或1； q是1； m是1； 每个R3独立地选自基团氢和羟基；和 R4是烷基。
优选，烷基是甲基、乙基或丙基，任选被一个或多个卤素、氰基、氧代、羟基、甲酰基、羧基或氨基基团取代。优选，烷基任选被羟基取代。
优选，芳基是苯基，任选被1、2或3个选自基团卤素、硝基、氰基、羟基、烷氧基或烷基的取代基取代。优选，芳基是未取代的。
优选，卤素是氟。
优选的化合物也是其中在碳原子3a和12b上的氢原子具有反式构型的按照本发明的那些具体化合物，和具有(2α，3aα，12bβ)立体化学构型的那些化合物。
最优选的化合物也是按照本发明的那些化合物，其中化合物选自通过表1至4所给予化合物编号定义的化合物。
本发明的详细说明 在本申请的范围中，将烷基定义为具有从1至6个碳原子的单价直链或支链饱和烃基团，例如甲基，乙基，丙基，丁基，1-甲基丙基，1，1-二甲基乙基，戊基和己基；将烷基进一步定义为具有从3至6个碳原子的单价环状饱和烃基团，例如环丙基，甲基环丙基，环丁基，环戊基和环己基。烷基的定义也包括任选在一个或多个碳原子上被一个或多个苯基、卤素、氰基、氧代、羟基、甲酰基和氨基基团取代的烷基，例如羟烷基，尤其是羟甲基和羟乙基和多卤代烷基，尤其是二氟甲基和三氟甲基。
在本申请的范围中，卤代一般是氟代、氯代、溴代和碘代。
在本申请的范围中，“按照本发明的化合物”是指按照通式(I)的化合物、其药学可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式和其前体药物。
在本申请的范围中，对于元素，尤其是当相对于按照式(I)化合物来提及时，包括该元素的所有同位素和同位素混合物，既可以是天然存在的、也可以是合成产生的，既可以具有天然丰度、也可以是同位素富集形式。尤其是，应当理解，当提及氢时，其指的是1H、2H、3H和其混合物；当提及碳时，其指的是11C、12C、13C、14C和其混合物；当提及氮时，指的是13N、14N、15N和其混合物；当提及氧时，指的是14O、15O、16O、17O、18O和其混合物；当提及氟时，指的是18F、19F和其混合物。
因此，按照本发明的化合物也包括具有一个或多个元素的一个或多个同位素、和其混合物的化合物，包括放射性化合物，也称为放射性标记的化合物，其中一个或多个非放射性原子被其一个放射性同位素替代。术语“放射性标记的化合物”是指含有至少一个放射性原子的任何按照式(I)的化合物、其N-氧化物形式、药学可接受的加成盐或立体化学异构形式。例如，化合物可以用正电子或用γ放射的放射性同位素来标记。对于放射性配体-结合技术(膜受体试验)，3H-原子或125I-原子是所选择的被取代的原子。对于成像，最通常使用的正电子发射(PET)放射性同位素是11C、18F、15O和15N，所有的都是用加速器产生的，并且分别具有20、100、2和10分钟的半衰期。由于放射性同位素的半衰期非常短，仅仅在可以用加速器原位产生它们的结构中使用它是可行的，这些当中最广泛使用的是18F、99mTc、201Tl和123I。在分子中，这些放射性同位素的操作、它们的产生、分离和结合对于技术人员是已知的。
尤其是，放射性原子选自基团氢、碳、氮、硫、氧和卤素。优选，放射性原子选自氢、碳和卤素。
尤其是，放射性同位素选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。优选，放射性同位素选自3H、11C和18F。
药学可接受的盐定义为包括按照式(I)化合物能够形成的治疗活性的无毒酸加成盐形式。所述盐可以通过用合适的酸处理按照式(I)化合物的碱形式来得到，合适的酸例如无机酸，例如氢卤酸，尤其是盐酸、氢溴酸，硫酸，硝酸和磷酸；有机酸，例如乙酸，羟基乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸，扁桃酸，富马酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸，环拉酸，水杨酸，对氨基水杨酸和双羟萘酸。
通过用合适的有机和无机碱处理，含有酸性质子的按照式(I)化合物也可以转变为其治疗活性的无毒金属或胺加成盐形式。合适的碱盐形式包括例如铵盐，碱和碱土金属盐，尤其是锂、钠、钾、镁和钙盐，与有机碱成的盐，例如苄星、N-甲基-D-葡糖胺、hybramine盐，和与氨基酸成的盐，例如精氨酸和赖氨酸盐。
反之，通过用合适的碱或酸处理，所述盐形式可以转变为游离态。
在本申请范围中使用的术语加成盐，也包括按照式(I)化合物以及其盐能够形成的溶剂化物。这种溶剂化物是例如水合物和醇化物。
按照式(I)化合物的N-氧化物形式是指包括那些式(I)的化合物，其中式(I)化合物的一个或几个氮原子被氧化为所谓的N-氧化物，特别是其中一个或多个叔氮(例如哌嗪基或哌啶基基团的氮)被N-氧化的那些N-氧化物。技术人员可以很容易得到这种N-氧化物，不需要任何发明技术，并且它们是按照式(I)化合物的明显替代物，这是由于这些化合物是在人体吸收时由氧化形成的代谢物。正如通常已知的那样，氧化通常包含在药物代谢的第一步中(Textbook of Organic Medicinal and PharmaceuticalChemistry，1977，pages 70-75)。正如通常已知的那样，还可以给予人类化合物的代谢物形式，用来代替化合物本身，具有几乎相同的效果。
按照本发明化合物具有至少一个可氧化的氮(叔胺部分)。因此在人类代谢中形成N-氧化物是非常可能的。
按照现有技术已知的将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法，可以将式(I)的化合物转变为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可以通过式(I)的起始物料与合适的有机或无机过氧化物反应进行。合适的无机过氧化物包括例如过氧化氢，碱金属或碱土金属过氧化物，例如过氧化钠，过氧化钾；合适的有机过氧化物可以包括过氧酸例如过苯甲酸或卤素取代的过苯甲酸，例如3-氯过苯甲酸，过氧烷酸，例如过氧乙酸，烷基氢过氧化物，例如叔丁基氢过氧化物。合适的溶剂是例如，水，低级烷醇，例如乙醇等等，烃，例如甲苯，酮，例如2-丁酮，卤代烃，例如二氯甲烷，和这种溶剂的混合物。
上文中使用的术语“立体化学异构形式”，定义为式(I)化合物可以具有的所有可能的异构形式。除非另作说明或指明，化合物的化学符号表示所有可能的立体化学异构形式的混合物，所述混合物含有基础分子结构的所有非对映体和对映体。更尤其是，立构中心可以具有R-或S-构型；在二价环状(部分)饱和的基团上可以具有顺式-或反式构型。包含双键的化合物可以在所述双键处具有E或Z-立体化学。式(I)化合物的立体化学异构形式明显地包括在本发明范围内。
按照CAS命名惯例，当已知的绝对构型的两个立构中心存在于分子中时，将R或S描述符指定(基于Cahn-Ingold-Prelog顺序法则)为最小-编号的手性中心，即参考中心。R*和S*各自表明具有未确定绝对构型的光学纯的立构中心。如果使用“α”和“β”在具有最小环数的环系中的不对称碳原子上的最优先取代基，总是在环系所确定的中间平面的“α”位置。相对于在参考原子上的最优先取代基的位置，在环系中的其它不对称碳原子上的最优先取代基的位置(按照式(I)化合物中的氢原子)，如果在环系所确定中间平面的相同面，命名为“α”，或如果在环系所确定中间平面的另一面，命名为“β”。
当A和B是苯并时，正如Chemical Abstracts命名法所定义，存在于式(I-a)和(I-b)化合物之中的四环系统的编号如下所示。
式(I-a)和(I-b)化合物在碳原子2和3处分别具有至少两个不对称中心。所述不对称中心和可以存在的任何其它不对称中心(例如在(I-a)中的原子8或在(I-b)中的原子9)，通过描述符R和S标明。当例如单氰基亚甲基部分存在于式(I-a)化合物的位置8时，所述部分可以具有E-或Z-构型。
本发明也包括按照本发明的药理学活性化合物的衍生化合物(通常称为“前体药物”)，其可以体内降解，产生按照本发明的化合物。前体药物通常(然而并非总是)对于目标受体的效能比它们所降解的化合物的效能低。当目标化合物具有给予困难或效率低的化学或物理性质时，前体药物特别有效。例如，目标化合物可能具有差的可溶性，这会使得通过粘膜上皮组织的输送较差，或可能具有令人不希望有的很短的血浆半衰期。可以在下列中发现关于前体药物的进一步讨论Stella，V.J.等人，“Prodrugs”，Drug Delivery Systems，1985，pp.112-176，和Drugs，1985，29，pp.455-473。
按照本发明的药理学活性化合物的前体药物形式通常是具有可以被酯化或酰胺化的按照式(I)的化合物、其药学可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式和其N-氧化物形式。包括在这种酯化酸基中的是式-COORx的基团，其中Rx是C1-6烷基、苯基、苄基或下列基团中的一种
酰胺化基团包括式-CONRyRz的基团，其中Ry是H、C1-6烷基、苯基或苄基，Rz是-OH、H、C1-6烷基、苯基或苄基。具有氨基的按照本发明化合物可以由酮或醛例如甲醛衍生，形成曼尼希碱。这种碱可以在水溶液中以一级动力学的方式水解。
按照如下所述方法制备的式(I)化合物可以以对映体的外消旋混合物的形式合成，这种外消旋混合物可以按照现有技术已知的拆分方法进行互相分离。通过与合适的手性酸反应，式(I)的外消旋化合物可以转变为相应的非对映体盐形式。随后通过例如选择性或分级结晶来分离所述非对映体盐形式，然后用碱将对映体从其中释放出来。分离式(I)化合物的对映体形式的替代方法包括使用手性固定相的液相色谱。所述纯的立体化学异构形式还可以由合适起始原料的纯立体化学异构形式获得，条件是发生立体化学专一的反应。优选，如果具体立体异构体是想要的，所述化合物可以通过立体特异性的制备方法来合成。这些方法优选使用对映体纯起始原料。
药理学 本发明的化合物对于5-HT2受体、特别对于5-HT2A和5-HT2C受体(如D.Hoyer在″Serotonin(5-HT)in neurologic and psychiatric disorders″(M.D.Ferrari编著，1994年Boerhaave Commission of the University of Leiden出版)中所描述的命名)显示了亲合性、和对于D2受体显示了亲合性，以及显示了去甲肾上腺素再摄取抑制活性。本化合物的血清素拮抗性能可以通过其在“大鼠的5-羟色氨酸试验”(描述在Drug Dev.Res.，13，237-244(1988)中)中的抑制效果来说明。
鉴于它们阻断5-HT2受体的能力，尤其是阻断5-HT2A和5-HT2C受体、以及D2受体的能力，和其还具有去甲肾上腺素再摄取抑制活性的能力，按照本发明的化合物可以用作药物，尤其是用于预防和治疗这些受体中的任何一个所介导的病症。
因此，本发明涉及用作药物的按照通式(I)的化合物、其药学可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式和其前体药物。
本发明还涉及按照通式(I)化合物、其药学可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式和其前体药物在制备用于治疗5-HT2和D2受体所介导的病症、以及通过去甲肾上腺素再摄取抑制治疗病症的药物中的用途，所述治疗既可以是预防性的治疗、也可以是治疗性的治疗或两者。
鉴于这些药理学和物理化学性能，式(I)的化合物在治疗或预防中枢神经系统病症中用作治疗剂，中枢神经系统病症例如焦虑，抑郁症和轻度的抑郁症，双相性精神障碍，睡眠-和性功能障碍，精神病，临界精神病，精神分裂症，偏头痛，人格障碍或强迫症，社交恐怖症或惊恐发作，器质性精神错乱，儿童精神错乱例如ADHD，攻击行为，老年人的记忆障碍和态度障碍(attitude disorders)，成瘾，肥胖症，贪食症和类似的病症。尤其是，本化合物可以用作抗焦虑药，抗抑郁剂，抗精神病药，抗精神分裂症药，抗偏头痛药，和用作具有潜在控制滥用药物的上瘾性能的药剂。
式(I)的化合物还可以在运动障碍(motoric disorder)的治疗中用作治疗剂。对于这种病症，与传统治疗剂组合使用本化合物是有益的。
式(I)的化合物还可以用于治疗或预防由外伤、中风、神经变性疾病等等所引起的神经系统损害；心血管病症例如高血压、血栓症、中风等等；和胃肠机能紊乱例如胃肠系统活动性的功能紊乱等等。
鉴于式(I)化合物的上述用途，本发明还提供了治疗患有这种疾病的恒温动物的方法，所述方法包括在治疗上述病症、尤其是在治疗焦虑、精神病、抑郁症、偏头痛和滥用药物的上瘾性中系统给予治疗有效数量的式(I)化合物。
由此本发明还涉及用作药物的上文定义的式(I)化合物，尤其是，式(I)化合物可以制备用于治疗焦虑、精神病、抑郁症、偏头痛和滥用药物的上瘾性的药物。
治疗这种疾病的那些技术人员可以由下文给出的试验结果来确定有效的治疗每日用量。有效的治疗学每日用量可以从约0.01毫克/千克至约10毫克/千克体重，更优选从约0.05毫克/千克至约1毫克/千克体重。
本发明还涉及药物组合物，其包括药学可接受的载体和作为活性组分的治疗有效量的按照本发明化合物，尤其是按照式(I)的化合物、其药学可接受的酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式和其前体药物。
按照本发明的化合物，尤其是按照式(I)的化合物，其药学可接受的酸或碱加成盐，其立体化学异构形式，其N-氧化物形式和其前体药物或其任何亚型或组合，可以配制为用于给予目的的各种药物形式。对于合适的组合物，可以引用通常用于系统给予药物的所有组合物。为了制备本发明的药物组合物，将作为活性组分的有效量的具体化合物(任选加成盐形式)与药学可接受的载体密切混合，根据所希望给予的制剂形式，可以采用多种形式的载体。合适的单位剂型的这些药物组合物是合乎需要的，尤其是用于口服、直肠、透皮、肠胃外注射或吸入给予的剂型。例如，在制备口服剂型的组合物过程中，可以采用任何常用的药学介质，例如在口服液体药剂例如悬浮液、糖浆、酏剂、乳状液和溶液情况下采用水、二醇类、油类、醇等等；或在粉末、丸剂、胶囊和片剂的情况下采用固体载体例如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、结合剂、崩解剂等等。由于片剂和胶囊易于给予，它们代表最方便的口服剂量单位形式，在这样的情况下显然采用固体药学载体。对于肠胃外组合物，尽管可以包括其它组分，例如助溶组分，载体通常包括无菌水，至少大部分地包括。例如，可注射的溶液，可以制备为其中载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐溶液和葡萄糖溶液的混合物。也可以制备成可注射的悬浮液，在这样的情况下，可以采用合适的液体载体、悬浮剂等等。还包括的是在使用之前不久可以转化为液态制剂的固态制剂。在适合于经皮给予的组合物中，载体任选地包括渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选与较小比例的任何性质的合适添加剂结合，这种添加润湿剂不会对皮肤产生显著的有害影响。所述添加剂可以便于给予皮肤和/或可以有助于制备所需要的组合物。这些组合物可以以多种方式给予，例如透皮贴片、滴剂或油膏的形式。
以便于给予和均匀剂量的单位剂型来配制上述药物组合物尤其是有利的。在本文中使用的单位剂型，是指适合作为单位剂量的物理分散单位，每个单位含有预定数量的、可以产生所需治疗效果的、与所需药学载体结合的活性组分。这种单位剂型的例子是片剂(包括刻痕或糖衣片剂)、胶囊、丸剂、粉末袋、薄片(wafer)、栓剂、可注射的溶液或悬浮液等等、和其分离的多重单位。
由于按照本发明的化合物是可有效口服给予的化合物，包含用于口服给予的所述化合物的药物组合物是特别有益的。
在药物组合物中，为了提高式(I)化合物的溶解度和/或稳定性，优选使用α-、β-或γ-环糊精或它们的衍生物，尤其是羟烷基取代的环糊精，例如2-羟基丙基-β-环糊精。同样，在药物组合物中，共同溶剂例如醇可以提高按照本发明化合物的溶解度和/或稳定性。
制备 本发明化合物的合适制备方案描述如下 贯穿本文使用下列缩写 下列方案A至D说明了式(I)化合物的制备，其中C是式(c-1)的基团，其中Y1是NH，R11是式(d-1)的基团，由下面的式Ia和Ib代表
Ia2R，3aR，xS，其中如果A和B是苯并，x是12b Ib2S，3aR，xS，其中如果A和B是苯并，x是12b 方法A吡咯烷衍生物的制备。
方案A1(2R，3aR，12bS)-中间体化合物的合成。
步骤a)在反应-惰性溶剂例如甲苯或THF中，例如在室温下，用缩酮-保护的(S)-甘油醛(用例如Me保护)、路易斯酸例如卤化镁尤其是溴化镁和作为碱性催化剂的例如t-BuOK处理中间体化合物1； 步骤b)在惰性反应溶剂例如i-PrOH中，在碱例如叔胺尤其是Et3N的存在下，例如在室温下，用钯-碳催化剂(1atm)将中间体化合物2氢化约4小时； 步骤c)在最大pH值7的磷酸盐缓冲液(优选略微酸性pH值)中，在反应-惰性溶剂例如i-PrOH或EtOH中，例如在0℃，例如用碱金属硼氢化物如硼氢化钠将中间体化合物3还原15分钟，形成顺式构型的中间体化合物4； 步骤d)在碱例如DIAD/P(Ph)3或DBU的存在下，在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在大约-15℃至室温，中间体化合物4与DPPA进行约24小时的亲核取代反应； 步骤e)在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在室温下，约16小时，用酸例如盐酸将中间体化合物5脱保护； 步骤f)在碱例如Et3N的存在下，在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在室温下，用Tr-卤化物、尤其是TrCl或TrBr和催化剂例如DMAP将中间体化合物6进行约24小时的三苯甲基化； 步骤g)在碱例如Et3N的存在下，在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在大约-40℃至室温，用MsCl或Ms-酸酐处理中间体化合物7a约4小时； 步骤h)在非水介质例如大孔树脂-15(大网状磺化聚苯乙烯)中，在反应-惰性溶剂例如甲醇中，例如在大约45℃，用强酸对中间体化合物7b进行约2-3小时的脱三苯甲基化； 步骤i)在反应-惰性溶剂例如MeOH或EtOH中，例如在室温下，用碱例如K2CO3处理中间体化合物8约2小时； 步骤j)在反应-惰性溶剂例如MeOH中，在碱例如Et3N的存在下，例如在室温下，用钯-碳催化剂(1atm)将中间体化合物9氢化约3小时。得到的中间体化合物10可以用作方案A3所述的起始物料。
方案A2(2S，3aR，12bS)-中间体和最终化合物的合成。
步骤a)在碱例如Et3N和催化剂例如Bu2SnO的存在下，在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在室温下，中间体化合物6与TsCl进行约16小时的甲苯磺酰化； 步骤b)在反应-惰性溶剂例如MeOH中，例如在室温下，用碱例如K2CO3处理中间体化合物11约10分钟； 步骤c)在反应惰性溶剂例如MeOH中，例如在室温下，用钯-碳催化剂(1atm)将中间体化合物12氢化约16小时；得到的化合物13可以用作方案A3所述的起始原料。
步骤d)在反应-惰性溶剂例如DMF中，例如在大约90℃，中间体化合物11或12与碱金属叠氮化物例如叠氮化钠进行亲核取代； 步骤e)在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在大约-40℃至室温，用MsCl或和任选DMAP与叔胺碱例如Et3N将中间体化合物14甲磺酰化约4小时； 步骤f)在反应-惰性溶剂例如MeOH中，例如在室温下，用钯-碳催化剂(1atm)与碱例如Et3N将中间体化合物15氢化约3小时，产生最终的式(I-b1)化合物，即其中R1和R2两个都是氢的式(I-b)的化合物。
步骤g)在THF中，在大约0℃至室温，使用DIAD/P(Ph)3和CbzOH将中间体化合物14进行Mitsonobu反转约2小时； 步骤h)使用例如K2CO3，在甲醇中将中间体化合物14a水解。
方案A3(2R，3aR，12bS)-和(2S，3aR，12bS)-最终化合物的合成
步骤a)在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在室温下，将中间体化合物10或13用CbzCl与碱例如K2CO3水溶液处理15分钟； 步骤b)方法1将中间体化合物17用PCC氧化；然后使用还原剂例如NaBH4，用HNR1R2进行还原胺化；或方法2在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，用MsCl和DMAP、碱例如Et3N将中间体化合物17甲磺酰化；然后用过量HNR1R2进行亲核取代，任选在碱例如K2CO3的存在下进行； 步骤c)在反应-惰性溶剂例如MeOH中，在碱例如Et3N的存在下，例如在室温下，将中间体化合物18用钯-碳催化剂(1atm)氢化约3小时来除去Cbz保护基。
中间体化合物10产生最终的式(Ia)化合物；中间体化合物13产生最终的式(Ib)的化合物。
下面的方法B-D表示制备上述最终的式Ia和Ib化合物的替代路线 方法B(2R，3aR，12bS)-和(2S，3aR，12bS)-最终化合物的合成
步骤a)在反应-惰性溶剂例如MeOH中，在碱例如Et3N的存在下，例如在室温下，用钯-碳催化剂(1atm)将中间体化合物14或14b氢化约3小时； 步骤b)在反应-惰性溶剂混合物例如THF-H2O中，用CbzCl与碱例如K2CO3处理中间体化合物19； 步骤c)在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在室温下，用MsCl和DMAP与碱例如Et3N将中间体化合物20甲磺酰化约16小时； 步骤d)在反应-惰性溶剂的极性非质子溶剂例如THF中，用碱例如t-BuOK处理中间体化合物21； 步骤e)在反应-惰性溶剂例如MeOH中，例如在室温下，用钯-碳催化剂(1atm)将中间体化合物22氢化约3小时； 步骤f)在醇溶剂中，在AcOH和还原剂例如氢/钯-碳或NaCNBH3的存在下，用醛例如甲醛或酮处理最终化合物Ia1(具有2R(向下)构型)，产生三取代的最终化合物Ia2。
方法C(2RS，3aR*，12bS*)-最终化合物的合成
步骤a)在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在约65℃下，用碱例如NaH和烯丙基溴将中间体1烯丙基化约2-3小时； 步骤b)在反应-惰性溶剂例如i-PrOH中，例如在室温下，用还原剂例如NaBH4(在磷酸盐缓冲液中，pH值7)将中间体化合物23还原，产生中间体化合物24，其包括具有两个向上或向下构型的取代基的24a和24b的对映体混合物； 步骤c)在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在大约-15℃至室温，用DPPA、DIAD/P(Ph)3处理中间体化合物24约24小时； 步骤d)在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在约0℃和室温之间，用还原剂(最优选LiAlH4)将中间体化合物25还原； 步骤e)在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在室温下，用Boc2O与碱例如K2CO3水溶液保护中间体化合物26； 步骤f)在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在室温下，用IPy2BF4将中间体化合物27碘代环化； 步骤g)在含水THF中，在大约135℃，在加压容器(例如钢制反应釜)中，用过量HNR1R2将中间体化合物28胺化约3-6小时；或者例如在无水THF和氧化钙中，利用HNMe2，除去离去基团。
步骤h)在回流或室温条件下，用酸例如HBr/AcOH、或HCl/MeOH脱保护约1-2小时。
方法D(2RS，3aR，12bS)-最终化合物的合成
步骤a)在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在大约-15℃至室温，中间体化合物10或13与DIAD/P(Ph)3进行Mitsonobu-反应约24小时； 步骤b)中间体化合物29的氮丙啶环的碘代三甲硅烷-介导的开环，而后在沸腾乙腈中与合适的胺HNR1R2进行原位反应。中间体化合物10产生最终的式Ia化合物；中间体化合物13产生最终的式Ib的化合物。
方法E吡咯并咪唑衍生物的制备 下列方案举例说明了式(I)化合物的制备，其中C是式(c-1)的基团，其中R11和R10形成缩合的咪唑残基，由下面式II代表。
方案E
步骤a)在反应-惰性溶剂例如MeOH中，例如在室温下，用钯-碳催化剂(1atm)与甲醛将最终化合物I-b1(具有2S(向上)构型)氢化约3小时，产生最终化合物30； 步骤b)在溶剂例如MeOH中，用NaCNBH3/TFA处理最终化合物30，产生最终化合物31； 步骤c)在反应-惰性溶剂例如DMF中，例如在大约50-60℃，用CS2处理最终化合物I-a1或I-b1(分别具有2R(向下)或2S(向上)构型)，产生最终化合物32； 步骤d)在反应-惰性溶剂例如MeOH或Et3N中，例如在回流条件下，用例如卤代烷将最终化合物32烷基化，产生最终化合物II。
方法F吡咯并哌嗪衍生物的制备 下列方案举例说明了式(I)化合物的制备，其中C是式(c-1)的基团，其中R11和R10形成缩合的哌嗪残基，由下面式III代表，其中Rx是氢或烷基，哌嗪环具有S构型(方案F1)或R构型(方案F2)
方案F1
步骤a)在反应-惰性溶剂例如MeOH中，例如在大约60℃，经约4小时，由最终化合物Ib1与丙酮形成缩醛胺； 步骤b)最终化合物33与合适的醛或酮例如甲醛进行反式-缩醛氨化和还原胺化，并用钯-碳催化剂(1atm)进行氢化； 步骤c)在反应-惰性溶剂混合物例如THF-H2O中，用CbzCl与碱例如K2CO3保护最终化合物33； 步骤d)在含水THF中，例如在室温下，用酸例如盐酸将中间体化合物35水解约12小时； 步骤e)在EtAc中，在氢氧化钠水溶液的存在下，用酸性卤化物、尤其是BrC(＝O)CH2Br将中间体化合物36酰化； 步骤f)在反应-惰性溶剂例如DMF中，用碱例如K2CO3，将中间体化合物37进行分子内环化； 步骤g)通过用钯-碳催化剂(1atm)将中间体化合物38氢化，除去Cbz-部分，并在反应-惰性溶剂例如MeOH中，例如在室温下，用醛或酮例如甲醛原位处理约3小时； 方案F2
步骤a)通常在碱例如Et3N的存在下，在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在室温下，用例如三苯甲基氯和DMAP将中间体化合物Ia1三苯甲基化约2小时； 步骤b)在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，在碱例如碳酸氢钠的存在下，中间体化合物33a与BrCH2COBr反应； 步骤c)中间体化合物34a与甲酸反应约3小时，随后在反应-惰性溶剂例如CHCl3中，例如在室温下，与EEDQ反应30分钟； 步骤d)在反应-惰性溶剂例如THF中，用碱例如t-BuOK将中间体化合物35a环化； 步骤e)例如在甲醇中用酸例如2M盐酸处理，从中间体化合物36a中除去醛基； 步骤f)最终化合物IIIb1与合适的醛或酮进行还原胺化，并用钯-碳催化剂(1atm)氢化。
方法G8，8-取代的吡咯烷衍生物的制备 下列方案G举例说明了式(I)化合物的制备，其中C是式(c-1)的基团，X是非氢基团的CR6R7基团，由下面式IV-VI代表。
方案G
步骤a)在溶剂例如THF或二烷中，例如在室温下，用Boc2O和碱例如KOH或NaOH水溶液处理中间体化合物10或13约6小时； 步骤b)在溶剂例如THF中，例如在大约-15℃至室温，用DIAD/P(Ph)3处理中间体化合物39； 步骤c)在相转移催化剂例如n-Bu4NHSO4的存在下，在溶剂系统例如CH2Cl2-H2O中，例如在室温下，用KMnO4氧化中间体化合物40约16小时； 步骤d)在反应-惰性溶剂例如MeOH中，例如在室温下，用钯-碳催化剂(1atm)氢化中间体化合物41；而后在AcOH的存在下，用醛或酮例如甲醛处理，形成中间体化合物，其中R1和R2各自是烷基； 步骤e)在二烷中，例如在室温下，用50％硫酸处理中间体化合物423小时，除去Boc保护基，形成最终化合物42a； 步骤f)在溶剂例如THF中，例如在室温下，最终化合物42a与甲基溴化镁进行格氏反应，形成最终化合物43； 步骤g)例如在室温下，用磺酰氯和吡啶处理最终化合物4316小时，形成最终化合物44； 步骤h)在溶剂例如MeOH中，例如在室温下，用钯-碳催化剂(1atm)氢化最终化合物44，形成最终化合物45。
方法H3-取代的吡咯烷衍生物的制备 下列方案H举例说明了式(I)化合物的制备，其中C是式(c-3)的基团，Y1是NH，R11是式(d-1)的基团，由下面式VII代表。
方案H
步骤a)在磷酸盐缓冲液(pH值7)中，在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在大约0℃至室温，中间体化合物6用NaIO4氧化裂解约4小时； 步骤b)在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在室温下，用CH2(NMe2)2和任选AcOH处理中间体化合物46约3小时； 步骤c)(i)在含有痕量水的反应-惰性溶剂例如THF中，例如在大约40℃，用聚合物-结合的P(Ph)3将中间体化合物47分子内环化约1小时；而后(ii)在反应-惰性溶剂例如醇尤其是MeOH中，例如在室温下，用NaCNBH3和AcOH将得到的中间体化合物还原约3小时； 步骤d)(i)在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，用ClCO2Me和碳酸氢钠水溶液处理中间体化合物48；(ii)而后在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在室温下，用NaBH4、BF3-Et2O将得到的中间体化合物处理约24小时；和(iii)而后例如在室温下，用H2O2和KOH水溶液将得到的中间体化合物处理约3小时； 步骤e)在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在大约-15℃至室温，用DIAD/P(Ph)3和DPPA处理中间体化合物49； 步骤f)(i)在反应-惰性溶剂例如MeOH中，例如在室温下，中间体化合物50进行Staudinger反应或用钯-碳催化剂(1atm)进行氢化反应；而后(ii)接着与醛或酮例如甲醛进行还原胺化。
方法I四氢呋喃-3-取代的衍生物的制备 下列方案I举例说明了式(I)化合物的制备，其中C是式(c-3)的基团，Y2是O，R11是式(d-1)的基团，由下面式VIII代表。
方案I
步骤a)在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在大约-15℃至室温，用DIAD/P(Ph)3和4-硝基苯甲酸(PNBzOH)将中间体化合物4的醇官能团进行保护，合适的时间为例如约15小时； 步骤b)例如在室温下，用盐酸/THF(例如使用1N盐酸的1∶1混合物)处理中间体化合物51约5小时； 步骤c)在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在大约0℃至室温下，使用磷酸盐缓冲液(pH值7)，用NaIO4处理中间体化合物52约4小时； 步骤d)在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在室温下，用CH2(NMe2)2和AcOH处理中间体化合物53约3小时； 步骤e)在反应-惰性溶剂例如甲醇、EtOH或i-PrOH中，例如在室温下，用还原剂例如硼氢化钠将中间体化合物54还原约4小时； 步骤f)在反应-惰性溶剂例如甲醇中，例如在室温下，用甲醇钠处理中间体55a约4小时； 步骤g)在反应-惰性溶剂例如甲苯中，例如在室温下，用DIAD/三丁基膦处理中间体化合物55b约3小时； 步骤h)(i)在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在室温下，中间体化合物56与硼氢化钠和BF3-Et2O进行硼氢化反应约24小时；和(ii)在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在室温下，用H2O2、氢氧化钠水溶液处理约4小时； 步骤i)在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在大约-15℃至室温，用DIAD/P(Ph)3、DPPA处理中间体化合物57约15小时； 步骤j)(i)在反应-惰性溶剂例如MeOH中，例如在室温下，中间体化合物58进行Staudinger反应或与钯-碳催化剂(1atm)进行氢化反应约1.5小时；和(ii)与醛或酮例如含水甲醛/AcOH和甲醇进行还原胺化。
方法J3-取代的四氢吡喃衍生物的制备 下列方案J举例说明了式(I)化合物的制备，其中C是式(c-2)的基团，Y2是O，R11是式(d-1)的基团，由下面式IX代表。相对于氧，化合物可以是顺式(方案J1)或反式(方案J2)。
方案J1(顺式)
步骤a)例如在室温下，在反应-惰性溶剂例如甲苯或CH2Cl2中，用TsCl、Et3N和Bu2SnO将中间体化合物52a(按照类似于中间体化合物52的方式制备)单甲苯磺酰化约16小时； 步骤b)在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在室温下，用DHP和CSA处理中间体化合物59约3小时； 步骤c)在反应-惰性溶剂例如MeOH中，例如在室温下，中间体化合物60与碱例如K2CO3进行约3小时的脱乙酰作用，接着在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在大约0℃至室温，与NaH进行约4小时的分子内环化； 步骤d)在反应-惰性溶剂例如MeOH/H2O中，例如在室温下，约2天，用Dowex将中间体化合物61脱保护； 步骤e)在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在室温下，用MsCl、DMAP和Et3N将中间体化合物62甲磺酰化约4小时； 步骤f)在反应-惰性溶剂例如DMF中，例如在大约90℃，用NaN3处理中间体化合物63约2小时； 步骤g)在反应惰性溶剂混合物例如i-PrOH/THF中，例如在室温下，用钯-碳催化剂(1atm)将中间体化合物64氢化约3小时； 步骤h)在反应惰性溶剂混合物例如i-PrOH/THF中，用钯-碳催化剂(1atm)将中间体化合物65氢化，并与醛或酮进行还原胺化； 步骤i)在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在室温下，用PCC催化剂将中间体化合物62氧化约24小时； 步骤j)在反应-惰性溶剂例如MeOH中，例如在室温下，在碱例如Et3N的存在下，中间体化合物66与合适的R1R2NH化合物进行还原胺化，和用钯-碳催化剂(1Atm)氢化约24小时。
方案J2(反式) 方案J1还可以用于中间体化合物52的反式差向异构体，产生反式化合物(IX)和(X)。
方法K4-取代的四氢吡喃-衍生物的制备 下列方案K举例说明了式(I)化合物的制备，其中C是式(c-2)的基团，Y2是O，R11是式(d-1)的基团，由下面式X代表。
方案K
步骤a)例如在大约50℃，用3-戊酮和CSA处理中间体化合物67约16小时； 步骤b)在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在大约0℃至室温下，使用分子筛(4A)，用PCC处理中间体化合物68约75分钟； 步骤c)在反应-惰性溶剂例如PhMe/THF中，例如在室温下，使用t-BuOK作为催化剂，中间体化合物1与中间体化合物69与MgBr2反应约23小时；该反应必须在没有氧气的情况下、优选在氩气氛中进行； 步骤d)在反应惰性溶剂例如Et3N、i-PrOH或甲苯或它们的混合物中，例如在室温下，用钯-碳催化剂(10％)，用氢气将中间体化合物71氢化约15小时； 步骤e)在磷酸盐缓冲液(pH值7)中，在反应-惰性溶剂例如i-PrOH中，例如在大约0℃至室温，用还原剂例如硼氢化钠将中间体化合物72还原约1小时； 步骤f)在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在大约-15℃至室温，用DIAD/P(Ph)3、4-硝基苯甲酸(PNBzOH)处理中间体化合物73a约15小时； 步骤g)例如在室温下，用盐酸(1N)/THF(1∶1)处理中间体化合物73b约5小时； 步骤h)在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在室温下，用TsCl、Et3N、二丁基(氧代)锡烷(Bu2SnO)将中间体化合物73c甲苯磺酰化约12小时； 步骤i)在反应-惰性溶剂例如甲醇中，例如在室温下，用甲醇钠将中间体化合物73d环化约3小时； 步骤j)在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在室温下，用TsCl、Et3N和DMAP将中间体化合物74甲苯磺酰化约16小时； 步骤k)在反应-惰性溶剂例如THF中，在钢制反应釜中，在大约135℃，用式HNR1R2的化合物处理中间体化合物75约15小时。
方法L四氢噻吩-2-取代的衍生物的制备 下列方案L1-L3举例说明了式(I)化合物的制备，其中C是式(c-1)的基团，Y1是SO(n)，R11是式(d-1)基团，由下面式XIa-c和XIIa-c代表。
方案L1(2R，3aR，12bS)-四氢噻吩中间体的合成
步骤a)在反应-惰性溶剂例如DMF中，例如在大约90℃，用叠氮化钠和氯化铵处理中间体化合物59； 步骤b)在反应-惰性溶剂例如THF中，例如在0℃至室温，中间体化合物76与DIAD/P(Ph)3和对硝基苯甲酸(PNBzOH)进行Mitsonobu反应(在碳原子处进行补充反转)； 步骤c)例如在室温下，用碱性溶液例如K2CO3/MeOH将中间体化合物77脱保护约2小时； 步骤d)在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在0℃至室温，使用碱例如Et3N，用MsCl和DMAP将中间体化合物78甲磺酰化约30分钟，接着在0℃至室温用AcSH原位处理约5小时； 步骤e)例如在室温下，用碱性溶液例如K2CO3/MeOH将中间体化合物79进行脱酰化和伴随的环化约2小时； 方案L2(2S，3aR，12bS)-四氢噻吩中间体的合成
步骤a)例如在室温下，用碱性溶液例如K2CO3/MeOH将中间体化合物76处理约2小时； 步骤b)(i)在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，例如在大约0℃，用(CH3SO2)2O、Et3N、DMAP处理中间体化合物82；或(ii)在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，在大约0℃，用MsCl、DMAP和Et3N处理中间体化合物82，接着在大约0℃用AcSH原位处理约5小时； 步骤c)例如在室温下，用碱例如K2CO3/MeOH将中间体化合物83进行脱酰和伴随的环化约30分钟。
方案L3(2RS，3aR，12bS)-四氢噻吩衍生物的合成
2R，3aR，12bSXIa(n＝0)，XIb(n＝1)，XIc(n＝1)，XId(n＝2) 2S，3aR，12bSXIIa(n＝0)，XIIb(n＝1)，XIIc(n＝1)，XIId(n＝2) 步骤a)(i)使用Staudinger反应或在反应-惰性溶剂例如MeOH中，例如在室温下，用钯-碳催化剂(1atm)氢化反应处理中间体化合物80或84；和(ii)得到的中间体化合物与醛或酮进行还原胺化； 步骤b)(i)在反应-惰性溶剂例如HFIP中，例如在室温下，用过氧化氢水溶液处理中间体化合物80或84约15分钟；(ii)使用Staudinger反应或在反应-惰性溶剂例如MeOH中，例如在室温下，用钯-碳催化剂(1atm)，氢化反应处理得到的中间体化合物；(iii)得到的中间体化合物与醛或酮进行还原胺化； 步骤c)(i)在反应-惰性溶剂例如CH2Cl2中，用mCPBA处理中间体化合物80或84；(ii)使用Staudinger反应或在反应-惰性溶剂例如MeOH中，例如在室温下，用钯-碳催化剂(1atm)氢化反应处理得到的中间体化合物；和(iii)得到的中间体化合物与醛或酮进行还原胺化。
按照现有技术已知的转化反应，式(I)的化合物也可以相互转变。例如， a)式(I)的化合物，其中R1和R2与它们相连接的氮原子一起形成式(a-2)的基团，通过用肼或碱水溶液处理，可以转变为相应的伯胺； b)式(I)的化合物，其中R1或R2是三氟甲基羰基，通过用碱水溶液水解，可以转变为相应的伯或仲胺； c)式(I)的化合物，其中R1或R2是被C1-6烷基羰基氧基取代的C1-6烷基，可以水解为其中R1或R2是被羟基取代的C1-6烷基的式(I)化合物； d)式(I)的化合物，其中R1和R2两个都是氢，可以单或二-N-烷基化为相应的胺形式； e)式(I)的化合物，其中R1和R2两个都是氢，或R1或R2是氢，可以N-酰化为相应的酰胺； f)含有C1-6烷氧羰基的式(I)化合物可以水解为相应的羧酸； g)式(I)的化合物，其中R9是氢，即i和/或j是零，在丁基锂/己烷的存在下，使用有机溶剂例如四氢呋喃，用合适的酰化剂例如合适的烷氧羰基氯处理，可以转变为相应的烷氧羰基化合物；或 h)式(I)的化合物，其中R9是烷氧羰基，例如在有机溶剂例如四氢呋喃中，通过用例如LiAlH4还原，可以转变为相应的羟甲基化合物。
利用本领域技术人员已知的常规方法可以改进如上所述方法，以提供与制备式(I)化合物的方法类似的方法。
上文提及的起始原料可商业购买，或可以按照现有技术已知的方法制备。例如，按照上述的专利说明书WO03/048146和WO03/048147中描述的技术、或通过与其类似的技术，可以制备中间体1。
可以通过使用现有技术已知的方法获得式(I)化合物纯的立体化学异构形式。非对映体可以通过物理方法例如选择结晶和色谱技术，例如逆流分配法，液相色谱等等进行分离。
按照上文描述的方法中制备的式(I)化合物通常是对映体的外消旋混合物，其可以按照现有技术已知的拆分方法进行互相分离。充分碱性或酸性的式(I)的外消旋化合物，通过分别与合适的手性酸、合适的手性碱反应，可以转变为相应的非对映体盐形式。随后通过例如选择性或分级结晶来分离所述非对映体盐形式，然后用碱或酸将对映体从其中释放出来。分离式(I)化合物的对映体形式的可供选择的方法包括使用手性固定相的液相色谱。所述纯立体化学异构形式还可以由合适起始原料的纯立体化学异构形式获得，条件是发生立体化学专一反应。优选，如果需要特定的立体异构体，可以通过立体特异性制备方法来合成所述化合物。这些方法优选使用对映体纯的起始原料。
下面的实施例是用来举例说明本发明的，而不是限制本发明的范围。
实验部分 A.中间体化合物的制备 实施例A1 (11R)-11-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-8-氟代-5，11-二氢-10H-二苯并[a，d]环庚烯-10酮(中间体2)
在常压下，将α，β-不饱和的酮中间体1(1.00克，2.96毫摩尔)和Et3N(0.63毫升，4.50毫摩尔)的i-PrOH(30毫升)溶液用10％Pd/C氢化6小时。然后通过硅藻土垫过滤混合物，用CH2Cl2(4×20毫升)洗涤固体。蒸发之后，加入i-PrOH(5毫升)和Et3N(1.20毫升)，并在40℃搅拌反应混合物1小时。将反应混合物冷却至室温，使其结晶。滤出晶体，真空干燥，得到纯酮中间体2白色晶体粉末(0.86克，86％)；熔点144-146℃。
质谱CI m/z(归属，相对强度)341(MH+，2％)，283(MH+-丙酮，100％)；EIm/z(归属，相对强度)340(M+.，1％)，282(M+.-丙酮，79％)，226(M+.-侧链+H，100％)；高分辨EI，C21H21FO4(M+.)计算值340.1475，实测值340.1479(1％)。
实施例A2 (10R，11R)-11-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-8-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-醇(中间体3)
向酮中间体2(0.42克，1.23毫摩尔)的i-PrOH(15毫升)冰冷却溶液中加入磷酸盐缓冲液(pH值＝7，5毫升)，而后分批加入NaBH4(0.23克，6.16毫摩尔)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。然后加入10毫升NH4Cl(饱和水溶液)，并用CH2Cl2(3×15毫升)提取混合物，用MgSO4干燥有机相。除去溶剂之后，使用醚/己烷(40∶60)，将残余物在硅胶柱上纯化，得到中间体3无色油(0.42克，99％)。
质谱CI m/z(归属，相对强度)325(MH+-H2O，53％)，267(MH+-H2O-丙酮，100％)，249(MH+-2H2O-丙酮，97％)；EIm/z(归属，相对强度)342(M+.，3％)，324(M+.-H2O，48％)，266(M+.-H2O-丙酮，35％)，209(100％)；高分辨EIC21H23FO4(M+.)计算值342.1631，实测值342.1627(5％)。
实施例A3 (4R)-4-{[(10R，11S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基]甲基}-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(中间体4)
向DIAD(2.43毫升，33.47毫摩尔)的THF(10毫升)冷却(-30℃)溶液中加入中间体醇3(2.30克，6.73毫摩尔)的THF(18毫升)和Ph3P(3.71克，14.07毫摩尔)溶液。20分钟之后，加入二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)(3.62毫升，16.83毫摩尔)，并将反应混合物温热至室温。搅拌过夜之后，真空除去溶剂，得到红油。使用醚/己烷(10/90)，用柱色谱纯化粗品，得到未分离的中间体4油和Ph3PO的混合物(3.46克)。
质谱CI m/z(归属，相对强度)368(MH+，1％)，325(MH+-HN3，9％)，304(13％)，276(MH+-HN3-丙酮，100％)，248(20％)。
实施例A4 (2R)-3-[(10R，11S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基]-1，2-丙二醇(中间体5)
向叠氮化物中间体4(3.68克，10.02毫摩尔)的THF(30毫升)溶液中加入1N HCl(30毫升)，并在室温下搅拌该混合物8小时。在0℃，加入K2CO3(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取3次，用MgSO4干燥。使用Et2O/庚烷(30/70)，将蒸发得到的残余物用硅胶柱色谱纯化，得到油性中间体5(3.19克，91％，从3开始的两步)。
质谱CI m/z(归属，相对强度)328(MH+，2％)，310(MH+-H2O，2％)，300(MH+-N2，5％)，285(MH+-HN3，11％)，267(MH+-HN3-H2O，100％)，249(MH+-HN3-2H2O，33％)，225(MH+-HN3-CH2OHCHO，20％)。
实施例A5 (2R)-3-[(10R，11S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基]-2-羟基丙基4-甲基苯磺酸酯(中间体6)
中间体6 向二醇中间体5(1.11克，3.39毫摩尔)的干燥甲苯(10毫升)溶液中加入Bu2SnO(97.6毫克，0.39毫摩尔)、Et3N(1.07毫升，7.74毫摩尔)和TsCl(0.739克，3.87毫摩尔)。将混合物在室温下搅拌过夜。加入NH4Cl(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取3次，用MgSO4干燥。使用EtOAc/庚烷(20/80)，将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到油状物中间体6(1.55克，95％)。
质谱-CI m/z(归属，相对强度)454(MH+-N2，1％)，421(MH+-HN3-H2O，1％)，282(MH+-TsOH-HN3，20％)，264(MH+-TsOH-HN3-H2O，15％)，173(TsOH2+，100％)。
实施例A6 (2R)-1-叠氮基-3-[(10R，11S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基]-2-丙醇(中间体7)
中间体7 将甲苯磺酸盐中间体6(2.00克，4.15毫摩尔)的DMF(30毫升)溶液用叠氮化钠(810.8毫克，12.47毫摩尔)处理，并在90℃、在暗处搅拌该混合物2小时。将反应混合物用水稀释，用CH2Cl2提取。将合并的提取物用盐水洗涤。将干燥的有机相浓缩之后，使用庚烷/EtOAc(80/20)，将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到二叠氮化物中间体7油(1.22克，88％)。
质谱-CI m/z(归属，相对强度)325(MH+-N2，2％)，310(MH+-HN3，3％)，297(MH+-N2-N2，1％)，282(MH+-HN3-N2，52％)，268(MH+-HN3-HN3，3％)。
实施例A7 (1R)-2-叠氮基-1-{[(10R，11S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基]甲基}乙基甲磺酸酯(中间体8)
中间体8 向二叠氮化物中间体7(65毫克，0.18毫摩尔)的CH2Cl2(10毫升)溶液中加入DMAP(18.5毫克，0.09毫摩尔)、Et3N(0.13毫升，0.63毫摩尔)和MsCl(44.5微升，0.40毫摩尔)。在室温下搅拌10分钟之后，加入10毫升NH4Cl(饱和水溶液)。用CH2Cl2(3×10毫升)提取，并用MgSO4干燥。使用EtOAc/庚烷(20∶80)，在硅胶柱上纯化，得到中间体8的油状物(78.2毫克，98％)。
质谱-CI m/z(归属，相对强度)403(MH+-N2，3％)，360(MH+-N2-HN3，43％)，307(MH+-MeSO4H-N2，50％)，264(MH+-MeSO4H-HN3-N2，58％)，250(MH+-MeSO4H-HN3，-N3，21％)，197(100％)。
实施例A8 [(2S，3aR，12bS)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，46，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基]甲胺(中间体9)
中间体9 将二叠氮化物中间体8(98.2毫克，0.23毫摩尔)的MeOH(10毫升)溶液在常压下用10％Pd/C氢化1夜。然后通过硅藻土垫过滤混合物，将固体用CH2Cl2洗涤4次。蒸发滤液之后，使用CHCl3/MeOH/NH4OH(90/9/1)，在硅胶柱色谱上纯化粗品。得到中间体9的油状物(36.4毫克，56％)。
实施例A9 (1S)-2-叠氮基-1-{[(10R，11S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基]甲基}乙基4-硝基苯甲酸酯(中间体10)
中间体10 向DIAD(4.2毫升，21.18毫摩尔)的THF(50毫升)冷却(0℃)溶液中加入Ph3P(5.55克，21.18毫摩尔)。在0℃搅拌30分钟(白色固体沉淀)。然后，加入醇中间体7(3.727克，10.59毫摩尔)和4-硝基苯甲酸(3.54克，21.18毫摩尔)的THF(50毫升)溶液。将反应混合物温热至室温，搅拌2小时之后，加入MeOH，并继续搅拌额外的30分钟。除去溶剂之后，使用EtOAc/庚烷(20/80)，用柱色谱纯化粗品，得到酯中间体10的油状物(4.85克，91％)。
质谱-CI m/z(归属，相对强度)431(MH+-N2-HN3，36％)，307(MH+-N2-p-NO2PHCO2H，2％)，264(MH+-p-NO2PHCO2H-HN3-N2，58％)，197(100％)，182(72％)。
实施例A10 (2S)-1-叠氮基-3-[(10R，11S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基]-2-丙醇(中间体11)
中间体11 将上述二叠氮化物中间体10(78.0毫克，0.15毫摩尔)的MeOH(2毫升)溶液用K2CO3(76.9毫克，0.47毫摩尔)处理，并搅拌该混合物1小时。加入NH4Cl(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取3次，用MgSO4干燥。使用EtOAc/庚烷(20/80)，将残余物用硅胶柱色谱纯化，得到醇中间体11的油状物(42.6毫克，78％)。
质谱-CI m/z(归属，相对强度)325(MH+-N2，2％)，310(MH+-HN3，3％)，297(MH+-N2-N2，1％)，282(MH+-HN3-N2，52％)，268(MH+-HN3-N3，3％)。
实施例A11 (1S)-2-叠氮基-1-{[(10R，11S)-11-叠氮基-2-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基]甲基}乙基甲磺酸酯(中间体12)
中间体12 向二叠氮化物中间体11(42.6毫克，0.12毫摩尔)的CH2Cl2(5毫升)溶液中加入DMAP(12.7毫克，0.06毫摩尔)、Et3N(0.047毫升，0.42毫摩尔)和MsCl(33.9微升，0.30毫摩尔)。在室温下搅拌10分钟。加入10毫升NH4Cl(饱和水溶液)，用CH2Cl2(3×10毫升)提取，用MgSO4干燥；蒸发溶剂，得到中间体12的油状物(53.0毫克，100％)。
质谱-CI m/z(归属，相对强度)403(MH+-N2，3％)，360(MH+-N2-HN3，43％)，307(MH+-MeSO4H-N2，50％)，264(MH+-MeSO4H-HN3-N2，58％)，250(MH+-MeSO4H-HN3-N3，21％)，197(100％)。
实施例A12 [(2R，3aR，12bS)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，46，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基]甲胺(中间体13)
中间体13 将二叠氮化物中间体12(501.0毫克，1.16毫摩尔)的MeOH(10毫升)溶液在1大气压力下、在室温下、在强烈搅拌条件下，用10％钯/炭氢化1夜。然后通过硅藻土垫过滤混合物，将固体用CH2Cl2洗涤4次。蒸发之后，使用CHCl3/MeOH/NH4OH(90/9/1)，用硅胶柱色谱纯化粗品。得到中间体13的油状物(270.0毫克，82％)。
实施例A13 苄基[(2S，3aR，12bS)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，46，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基]甲基氨基甲酸酯(中间体14)
中间体14 在-20℃，向二胺中间体9(220.0毫克，0.78毫摩尔)的CH2Cl2(5毫升)溶液中加入Et3N(0.109毫升，0.78毫摩尔)和氯甲酸苄基酯(0.112毫升，0.78毫摩尔)。然后搅拌该混合物一小时。加入10毫升NH4Cl(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取(3×10毫升)，用MgSO4干燥。使用EtOAc/庚烷(20/80)，在硅胶柱色谱上纯化残余物，得到单-Cbz中间体14(128.9毫克，40％)和二-Cbz衍生物(84.5毫克)。
质谱-CI m/z(归属，相对强度)417(MH+，100％)，397(MH+-HF，8％)，311(MH+-PhCHO，7％)，309(MH+-PHCH2OH，32％)，283(16％)，252(MH+-PhCH2OCONHCH3，24％)。
实施例A14 苄基[(2S，3aR，12bS)-1-(溴乙酰基)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，46，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基]甲基氨基甲酸酯(中间体15)
中间体15 向单Cbz中间体14(32.5毫克，0.078毫摩尔)的EtOAc(3毫升)溶液中加入1毫升NaOH(饱和水溶液)和溴乙酰溴(6.8μL，0.078毫摩尔)。将两个相大力搅拌1夜。加入10毫升NH4Cl(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取(3×10毫升)，用MgSO4干燥。使用EtOAc/庚烷(20/80)，在硅胶柱上纯化，得到中间体15的油状物(31.4毫克，62％)。
质谱-CI m/z(归属，相对强度)457(MH+-HBr，3％)，413(M+-HBr-CO2，1％)，365(MH+-HBr-PhCH3 1％)，351(MH+-PhCHO-HBr，2％)，323(MH+-HBr-PhCHO-CO，5％)，119(8％)，91(100％)。
实施例A15 苄基(5aS，14bR，15aS)-7-氟-4-氧代-1，3，4，5a，10，14b，15，15a-八氢-2H-二苯并[3’，4’6’，7’]环庚烯并[1’，2’4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羧酸酯(中间体16)
中间体16 向上述氨基甲酸酯中间体15(91.7毫克，0.17毫摩尔)的DMF(5毫升)溶液中加入K2CO3(103.0毫克，0.75毫摩尔)，并在室温下搅拌该混合物36小时。加入10毫升NH4Cl(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取(3×10毫升)，用MgSO4干燥。使用EtOAc/庚烷(30/70)，在硅胶柱上纯化，得到多环中间体16(86.2毫克，92％)的油状物。
质谱-CI m/z(归属，相对强度)457(MH+，1％)，323(MH+-PhCHO-CO，5％)，279(MH+-Cbz-CH2CO，1％)，91(10％)。
实施例A16 N-{[(2R，3aR，12bS)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，46，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基]甲基}(三苯基)甲胺(中间体17)
中间体17 向二胺13(41.6毫克，0.15毫摩尔)的CH2Cl2(5毫升)冷却溶液中加入Et3N(42.5微升，0.3毫摩尔)、DMAP(9.4毫克，0.07毫摩尔)和三苯甲基氯(46.1毫克，0.16毫摩尔)。然后在0℃搅拌混合物2小时。加入10毫升NH4Cl(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取(3×10毫升)，用MgSO4干燥。使用EtOAc/庚烷(20/80)，在硅胶柱上纯化，得到结晶中间体17(52.6毫克，68％)；mp58-60℃。
质谱-APCI m/z(归属，相对强度)525(MH+，38％)，390(4％)，283(MH+-(Tr-H)，15％)，252(MH+-CH3NHTr，27％)，243(Tr+，100％)，228(7％)，165(29％)。
实施例A17 N-{[(2R，3aR，12bS)-1-(溴乙酰基)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，46，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基]甲基}(三苯基)甲胺(中间体18)
中间体18 将二胺中间体17(26.7毫克，0.05毫摩尔)加入到由2毫升CH2Cl2和0.5毫升Na2CO3(饱和水溶液)组成的两相系统中，并搅拌该混合物10分钟。加入溴乙酰溴(6.8μL，0.08毫摩尔)之后，大力搅拌两相3小时。用CH2Cl2(3×10毫升)提取，并用MgSO4干燥。使用EtOAc/庚烷(20/80)，在硅胶柱上纯化，得到中间体18的油状物(27.9毫克，85％)，其特征为两个构象异构体的混合物 质谱-APCI m/z(归属，相对强度)645(MH+，39％)，601(3％)，403(M+-(Tr-H)，7％)，321(MH+-TrH-HBr，21％)，243(Tr+，100％)，228(3％)，165(15％)。
实施例A18 N-{[(2R，3aR，12bS)-11-氟-1-(甲氧基乙酰基)-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，46，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基]甲基}(三苯基)甲胺(中间体19)
中间体19 向中间体18(530毫克，0.82毫摩尔)的MeOH(15毫升)溶液中加入MeSO3H(3毫升)，并在60℃搅拌该混合物30分钟。溶剂完全蒸发之后，将残余物溶于CH2Cl2/K2CO3(饱和水溶液)(15/15毫升)中，并分离有机层。用CH2Cl2(3×10毫升)提取水层，并用MgSO4干燥合并的有机层。使用EtOAc/庚烷(20/80)，在硅胶柱上纯化，得到中间体19的油状物(231.3毫克，47％)，其特征为两个构象异构体的混合物。
质谱-APCI m/z(归属，相对强度)598(MH+，1％)，519(2％)，355(MH+-Tr，13％)，283(MH+-Tr-CO＝CHOMe，2％)，271(10％)，243(Tr+，100％)，167(21％)。
实施例A19 [(2R，3aR，12bS)-1-(溴乙酰基)-11-氟-1，2，3，3a，8，12b-六氢二苯并[3，46，7]环庚烯并[1，2-b]吡咯-2-基]甲基甲酰胺(中间体20)
中间体20 将N-Tr保护的胺中间体18(100毫克，0.15毫摩尔)溶于98％甲酸(2毫升)中，并在室温下搅拌该混合物24小时。真空除去过量甲酸之后，将残余物溶于CHCl3(2毫升)中，并加入EEDQ(47毫克，0.19毫摩尔)。将溶液在室温下搅拌5小时。溶剂蒸发之后，使用CH2Cl2/MeOH(98/2)作为洗脱液，在硅胶柱色谱上纯化残余物。得到N-CHO保护的胺中间体20(54.7毫克，82％)的油状物。
质谱-CI m/z(归属，相对强度)431，433(MH+，42％)，353(MH+-HBr，100％)，294(MH+-HBr-CH3NHCHO，9％)，249(4％)，158(2％)，130(7％)。
实施例A20 (5aS，14bR，15aR)-7-氟-4-氧代-1，3，4，5a，10，14b，15，15a-八氢-2H-二苯并[3’，4’6’，7’]环庚烯并[1’，2’4，5]吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲醛(中间体21)
中间体21 向N-甲酰基保护的胺中间体20(91毫克，0.21毫摩尔)的干燥THF(10毫升)溶液中加入t-BuOK(30.3毫克，0.24毫摩尔)的THF(2毫升)溶液。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。然后加入水(10毫升)，并用CH2Cl2(10毫升)提取混合物。使用CH2Cl2/MeOH(97/3)，在硅胶柱上纯化，得到环状中间体21(47.4毫克，64％)的油状物。
质谱-CI m/z(归属，相对强度)351(MH+，100％)，331(MH+-HF，5％)，323(MH+-CO，6％)，319(8％)，219(2％)，130(4％)。
实施例A21 (10R，11R)-11-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-8-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基醋酸酯(中间体22)
向醇中间体3(0.42克，1.23毫摩尔)的CH2Cl2(30毫升)溶液中加入Et3N(0.43毫升，3.07毫摩尔)、DMAP(0.15克，1.23毫摩尔)和乙酸酐(0.29毫升，3.07毫摩尔)。在室温下搅拌1小时，加入NH4Cl(饱和水溶液，20毫升)，用CH2Cl2(3×15毫升)提取，并用MgSO4干燥。使用醚/己烷(30∶70)，在硅胶柱上纯化，得到白色结晶中间体22(0.45克，95％)；mp147-149℃。
质谱-CI m/z(归属，相对强度)385(MH+，1％)，325(MH+-AcOH，100％)，267(MH+-AcOH-丙酮，43％)，249(MH+-AcOH-丙酮-H2O，47％)；-EIm/z(归属，相对强度)324(M+.-AcOH，46％)，266(M+.-AcOH-丙酮，20％)，209(M+.-AcOH-侧链，100％)；高分辨EIC22H21FO2(M+.-AcOH)计算值324.1526，实测值324.1521(M+.，72％)。
实施例A22 (10R，11R)-11-[(2R)-2，3-二羟基丙基]-8-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基醋酸酯(中间体23)
中间体23 向乙缩醛中间体22(0.45克，1.17毫摩尔)的THF(10毫升)溶液中加入1N HCl(10毫升)。在室温下搅拌8小时之后，在0℃，加入10毫升Na2CO3(饱和水溶液)。用CH2Cl2(3×10毫升)提取，并用MgSO4干燥。使用EtOAc/己烷(70∶30)，在硅胶柱上纯化，得到二醇中间体23的无色油(0.39克，96％)。
质谱-CI m/z(归属，相对强度)345(MH+，1％)，327(MH+-H2O，3％)，309(MH+-2H2O，3％)，285(MH+-AcOH，17％)，267(MH+-AcOH-H2O，100％)，249(MH+-AcOH-2 H2O，3％)；EIm/z(归属，相对强度)326(M+.-H2O，10％)，284(M+.-AcOH，13％)，209(M+.-AcOH-侧链，100％))；高分辨EIC20H19FO4(M+.-H2O)计算值326.1318，实测值326.1316(31％)。
实施例A23 (10R，11R)-11-[(2S)-2，3-二叠氮基丙基]-8-氟-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基醋酸酯(中间体24)
中间体23 中间体24 在0℃，向醋酸酯二醇中间体23(0.59克，1.72毫摩尔)的CH2Cl2(15毫升)溶液中加入Et3N(0.96毫升，6.86毫摩尔)、DMAP(209毫克，1.72毫摩尔)和MeSO2Cl(0.53毫升，6.86毫摩尔)。在室温下搅拌1小时。加入NH4Cl(饱和水溶液)进行处理，用CH2Cl2提取3次，用MgSO4干燥。使用EtOAc/庚烷(50/50)，在硅胶柱上纯化，得到二甲磺酰基化合物的油状物(0.84克，98％)。向该化合物(182.5毫克，0.36毫摩尔)的DMF(10毫升)溶液中加入NaN3(95毫克，1.46毫摩尔)。在80℃加热该反应混合物3小时。冷却之后，加入NH4Cl(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取3次，用MgSO4干燥。蒸发之后，使用EtOAc/庚烷(20/80)，将残余物在硅胶上纯化，得到中间体24油性产物(122.3毫克，85％)。
实施例A24 (4S)-4-{[(10R，11R)-2-氟-11-羟基-10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-基]甲基}-2-咪唑啉酮(中间体25)
中间体25 二叠氮化物中间体24通过二叠氮基醇中间体24a转化为二胺，其进一步转变为中间体25。向二叠氮化物24(120.1毫克，0.30毫摩尔)的MeOH(10毫升)溶液中加入K2CO3(126.4毫克，0.91毫摩尔)。在室温下搅拌该反应混合物1小时。加入NH4Cl(饱和水溶液)，用CH2Cl2提取3次。使用Et2O/庚烷(40/60)，在硅胶柱上纯化，得到二叠氮基醇中间体24a油性产物(77.5毫克，72％)。将该化合物(75毫克，0.21毫摩尔)的MeOH(5毫升)溶液在1大气压力下、在室温下、在强烈搅拌条件下用10％钯/炭氢化1夜。然后通过硅藻土垫过滤混合物，将固体用CH2Cl2洗涤4次。蒸发溶剂之后，将粗品溶于5毫升CH3CN中，并加入Et3N(34μL，0.24毫摩尔)。将反应混合物在70℃、在氩气氛围下加热。1小时之后，逐滴加入碳酸二苯酯(23毫克，0.11毫摩尔)的CH3CN溶液，并在70℃搅拌该混合物1天。蒸发之后，使用CHCl3/MeOH(90/10)，在硅胶柱色谱上纯化粗品，得到咪唑啉酮中间体25的油状物(34.4毫克，48％)。
实施例A25 (11E)-11-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]亚甲基}-8-氟代二苯并[b，f]氧杂环庚烯-10(11H)-酮(中间体27)
向中间体26(0.228克，1毫摩尔)和MgBr2(0.202克，1.1毫摩尔)的干燥甲苯(5毫升)悬浮液中加入(S)-甘油醛丙酮化合物(4毫摩尔，1.5M溶液，在THF中)和tBuOK(22.4毫克，0.2毫摩尔)，并在室温下搅拌3小时。加入饱和NH4Cl水溶液(5毫升)，分离有机层，在无水MgSO4上保存。减压除去溶剂，接着使用EtOAc∶庚烷(1∶9)作为洗脱液、通过快速色谱法分离α，β-不饱和产物，得到中间体27黄色液体，E和Z异构体的比例是85/15(85％，0.289克)。
HRMS计算值340.1111；测定值340.1122 实施例A26 a)(10R，11R)-11-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-8-氟-10，11-二氢二苯并[b，f]氧杂环庚烯-10-醇(中间体29)
中间体29 向中间体27(0.340克，1毫摩尔)的i-PrOH(5毫升)溶液中加入Et3N(0.21毫升，1.5毫摩尔)，并在常压下、使用10％Pd/C(40毫克)作为催化剂将反应混合物氢化。反应完毕后(4小时)，将反应混合物通过硅藻土小垫，并进一步用CH2Cl2(2×5毫升)洗涤，接着蒸发溶剂，得到粗品酮中间体28。
中间体28 b)将由此得到的粗品中间体溶于i-PrOH(10毫升)中，并向其中加入磷酸盐缓冲液(3毫升，pH值7)。将温度降低至0℃，并分若干批加入NaBH4(0.152克，4毫摩尔)，而后在相同温度下进一步搅拌15分钟。加入NH4Cl水溶液(5毫升)，并使用Et2O(3×5毫升)提取反应混合物。用无水MgSO4干燥之后，减压除去溶剂，使用EtOAc∶庚烷(20∶80)作为洗脱液、通过快速色谱法分离极性稍有不同的两个非对映体醇
