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本发明涉及吡咯并苯并二氮杂(吡咯并苯并二氮杂卓，pyrrolobenzodiazepines)(PBD)，特别是具有连接至细胞结合剂的接头基团的吡咯并苯并二氮杂
背景技术：
吡咯并苯并二氮杂
一些吡咯并苯并二氮杂(PBD)能够识别和结合于DNA的特定序列；优选的序列是PuGPu。于1965年发现第一PBD抗肿瘤抗生素，安曲霉素(anthramycin)(Leimgruber,et al.,J.Am.Chem.Soc.,87,5793-5795(1965)；Leimgruber,et al.,J.Am.Chem.Soc.,87,5791-5793(1965))。其后，已报道许多自然存在的PBD，并且针对各种类似物已开发超过10种合成途径(Thurston,et al.,Chem.Rev.1994,433-465(1994)；Antonow,D.and Thurston,D.E.,Chem.Rev.2011111(4),2815-2864)。家族成员包括abbeymycin(Hochlowski,et al.,J.Antibiotics,40,145-148(1987))、奇卡霉素(chicamycin)(Konishi,et al.,J.Antibiotics,37,200-206(1984))、DC-81(日本专利58-180487；Thurston,et al.,Chem.Brit.,26,767-772(1990)；Bose,et al.,Tetrahedron,48,751-758(1992))、甲基氨茴霉素(mazethramycin)(Kuminoto,et al.,J.Antibiotics,33,665-667(1980))、新丝拉霉素(neothramycin)A和B(Takeuchi,et al.,J.Antibiotics,29,93-96(1976))、porothramycin(Tsunakawa,et al.,J.Antibiotics,41,1366-1373(1988))、prothracarcin(Shimizu,et al,J.Antibiotics,29,2492-2503(1982)；Langley and Thurston,J.Org.Chem.,52,91-97(1987))、西班米星(sibanomicin)(DC-102)(Hara,et al.,J.Antibiotics,41,702-704(1988)；Itoh,et al.,J.Antibiotics,41,1281-1284(1988))、西伯里亚霉素(sibiromycin)(Leber,et al.,J.Am.Chem.Soc.,110,2992-2993(1988))和托马霉素(tomamycin)(Arima,et al.,J.Antibiotics,25,437-444(1972))。PBD为以下一般结构：
它们的区别在于取代基的数量、类型和位置，在于它们的芳族A环和吡咯并C环两者，以及在于C环的饱和度。在B环中，在N10-C11位置(其是负责使DNA烷基化的亲电中心)处存在亚胺(N＝C)、甲醇胺(carbinolamine)(NH-CH(OH))或甲醇胺甲醚(NH-CH(OMe))。所有已知的天然产物在手性C11a位置处具有(S)-构型，当从C环到A环观察时，该构型向它们提供右手扭转(right-handed twist)。这给予它们用于与B型DNA的小沟的等螺旋性(isohelicity)的适当的三维形状，获得在结合位点处的滑动配合(Kohn,In Antibiotics III.Springer-Verlag,New York,pp.3-11(1975)；Hurley and Needham-VanDevanter,Acc.Chem.Res.,19,230-237(1986))。它们在小沟中形成加合物的能力使得它们可以干扰DNA加工，因此它们可用作抗肿瘤剂。
由Gregson et al.作为化合物1(Chem.Commun.1999,797-798)以及由Gregson et al.作为化合物4a(J.Med.Chem.2001,44,1161-1174)描述了特别有利的吡咯并苯并二氮杂化合物。该化合物，也称为SJG-136，在以下示出：
其他二聚体PBD化合物，如WO 2005/085251中的包含C2芳基取代基的那些，也已经公开，实例有：
已经证明这些化合物是高度有用的细胞毒性剂。