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本发明涉及一类新的吡咯并吡唑类衍生物、其制备方法以及其本身或含有此类衍生物的药物组合物作为治疗剂特别是作为胃酸分泌抑制剂和钾离子竞争性酸阻滞剂(p-cabs)的用途。
背景技术：
：消化性溃疡主要指发生于胃和十二指肠的慢性溃疡。虽然有地区差异，但消化性溃疡发病率通常占总人口的10％～20％，是一多发病、常见病。溃疡的形成有各种因素，其中酸性胃液对黏膜的消化作用是溃疡形成的基本因素。因此，抑制胃酸分泌逐渐成为治疗消化性溃疡类疾病的首选方法。自1988年第一个质子泵抑制剂(protonpumpinhibitors，ppis)奥美拉唑上市以来，至今全球已有数个ppis产品上市，包括兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑和艾司奥美拉唑等。ppis已经成为治疗胃酸相关性疾病包括消化性溃疡、反流性食管炎和卓-艾综合征等疾病的首选药物。质子泵(protonpump)实质为h+/k+-腺苷三磷酸酶(h+/k+-atpase)，它特异性的将质子(h+)泵入胃腔从而形成胃内的强酸性。质子泵抑制剂可以抑制质子泵的活性从而调节质子泵介导的胃酸分泌。钾离子竞争性酸阻滞剂(potassium-competitiveacidblockers，p-cabs)是一类新型的胃酸阻滞剂，它通过可逆的、与钾离子(k+)竞争性的结合h+/k+-atpase从而起到抑制h+/k+-atpase酶活性的作用。与ppis相比较，p-cabs具有亲脂性、弱碱性以及在酸性(低ph)条件下稳定等特点。同时，p-cabs具有起效迅速以及比较容易达到抑酸效果等优势。第一款p-cabs新药沃诺拉赞于2014年在日本上市，用于治疗胃酸相关疾病如消化性溃疡。一系列的钾离子竞争性酸阻滞剂结构也已经被公开。但仍然需要开发结构类型多样性的具有更好成药性的新化合物。技术实现要素：针对上述问题，本发明的目的在于提供新的结构类型且具有优异的效果和作用的用于治疗胃酸相关疾病如消化性溃疡的化合物。一方面，本发明提供一种通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中：r1选自氢原子、卤素或烷基；r2选自氢原子、卤素、羟基或烷基；r3选自氢原子、卤素、羟基、烷基或烷氧基；r4选自ora或nrbrc，其中ra选自氢原子或烷基，rb、rc各自独立选自氢原子、羟基、胺基、烷氧基、任选地被取代的烷基。优选地，r1选自卤素；r2选自氢原子、卤素或羟基；r3选自氢原子、氟原子或羟基；r4选自ora或nrbrc，其中ra选自氢原子或c1～3烷基，rb、rc各自独立选自氢原子、羟基、任选地被取代的c1～3烷基。优选地，r1选自卤素；r2选自氢原子、卤素或羟基；r3选自氢原子、氟原子或羟基；r4选自ora或nrbrc，其中ra选自氢原子或c1～3烷基，rb、rc各自独立选自氢原子、羟基、任选地被一个羟基、氨基或-conh2取代的c1～3烷基。优选地，r1是氟原子；r2选自氢原子、氟原子或羟基；r3是氢原子；r4选自ora或nrbrc，其中ra选自氢原子或甲基，rb、rc各自独立选自氢原子、羟基、-ch2conh2。优选地，所述化合物选自：3’-((3-(2-氟苯基)-5-甲基-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4h)-基)甲基)-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺；3’-((3-(2-氟苯基)-5-甲基-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4h)-基)甲基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸；3’-((3-(2-氟苯基)-5-甲基-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4h)-基)甲基)-n-羟基-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺；n-(2-氨基-2-氧代乙基)-3’-((3-(2-氟苯基)-5-甲基-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4h)-基)甲基)-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺；5’-((3-(2-氟苯基)-5-甲基-5,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-2(4h)-基)甲基)-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-甲酸甲酯；5’-((3-(2-氟苯基)-5-甲基-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4h)-基)甲基)-2’-羟基-[1,1’-联苯]-3-甲酸；5’-((3-(2-氟苯基)-5-甲基-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4h)-基)甲基)-n，2’-二羟基-[1,1’-联苯]-3-甲酰胺；2’-氟-5’-((3-(2-氟苯基)-5-甲基-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4h)-基)甲基)-[1,1’-联苯]-3-甲酸；3’-((3-(2-氟苯基)-5-甲基-5,6-二氢吡咯[3,4-c]吡唑-2(4h)-基)甲基)-5’-羟基-[1,1’-联苯]-3-甲酸。第二方面，本发明提供一种药物组合物，包括通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。第三方面，本发明提供通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备胃酸分泌抑制剂中的用途。第四方面，本发明提供通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备h+/k+-腺苷三磷酸酶(h+/k+-atpase)抑制剂中的用途。第五方面，本发明提供通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备钾离子竞争性酸阻滞剂(p-cabs)中的用途。第六方面，本发明提供通式(i)所示的化合物或其药学上可接受的盐或上述药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防消化性溃疡、卓-艾综合征、胃炎、糜烂性食管炎、反流性食管炎、症状性胃食管反流疾病、巴雷特食管炎、功能性消化不良、幽门螺旋杆菌感染、胃癌、胃malt淋巴瘤、非甾体抗炎药引起的溃疡或手术后应激导致的胃酸过多或溃疡；或者抑制消化性溃疡、急性应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激造成的上消化道出血。具体实施方式以下通过下述实施方式进一步说明本发明，应理解，下述实施方式仅用于说明本发明，而非限制本发明。除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求中的术语具有下述含义。术语“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链或支链基团。优选含有1至5个碳原子的烷基。更优选含有1至3个碳原子的烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基。各种含碳氢结构部分的碳原子含量由该部分的标有最小和最大碳原子数目的前缀表示，即前缀ci～j表示该部分的碳原子数为整数“i”至整数“j”(包括i和j)。因此，例如，c1～3烷基是指1至3个碳原子的烷基(包括1和3)。术语“烷氧基”指-o-烷基，其中所述烷基如本文所定义。术语“羟基”指-oh基团。术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。术语“任选地被取代”是指取代是任选的，因此，其既包括未取代的原子和基团，又包括取代的原子和基团。“取代的”原子或基团表示所指定原子或基团上的任意氢均可被来自所指定取代基组的选择替换(直至所指定原子或基团上的每个氢原子均被来自所指定取代基组的选择替换)，条件是不超过所指定原子或基团的正常化合价，并且所述取代产生稳定的化合物。例如，如果甲基(即，ch3)是任选取代的，则碳原子上的至多3个氢原子可被取代基替换。如果原子或基团被描述为任选地被一个或多个非氢取代基取代，则它可被至多所述原子或基团上的可取代位置的最大数的非氢取代基取代。除非特别说明，本发明中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的异构体，例如互变异构体、对映异构体、非对映异构体、及其混合物形式。术语“本发明化合物”指通式(i)所示的化合物。该术语还包括通式(i)化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。术语“药学上可接受的载体”表示能用于制备药物组合物的载体，它们一般是安全的、无毒性的，不是生物上或其他方面不期待的，且包括能被动物和人类药学上接受的载体。在说明书和权利要求书中使用的“药学上可接受的载体”包括一种或一种以上的这类载体。