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专利名称：含有稠合吡咯并咔唑的可形成粒子的组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及非水的可形成粒子的药物组合物，它含有稠合吡咯并咔唑或其衍生物。本发明也涉及将本发明的可形成粒子的组合物与含水介质接触产生的稳定溶液。本发明还进一步涉及药物治疗的方法，包括用本发明的组合物或溶液治疗某种患者。
特殊稠合吡咯并咔唑，如吲哚并咔唑，已经被表征包括如下星形孢菌素和雷别卡霉素(Moody et al.,如上述)；K-252a,K-252b(Kaseet al.,如上述)；K-252c(也叫作星形孢菌素配质)(Moodyet al.,如上述),K-252d和它的衍生物(发表于日本专利申请60-257652,60-295172,62-327858,62-327859,和60-295173)。K-252a,K-252b,K-252c，和K-252d不溶于水(Nakanishi et al.,J.Antibodies,34:1066,(1986))。
一般来说，稠合吡咯并咔唑显示很低的水溶性。星形孢菌素衍生物的干的药物制剂(糖衣药丸，片剂，胶囊)在美国专利U.S.P5,093,330中已有描述，它们可能含有聚乙二醇和聚乙烯吡咯烷酮。包括吲哚并咔唑的传统的药物配方描述在USP5,043,335和PCT公开号WO93/00909中。含水的吲哚并咔唑组合物描述于USP5,599,808中。
自乳化药物提供系统(“SEDDS”)已经开发用于显示水溶性非常低但油溶性好的药物。例如，参见Shab等的International Journal ofPharmaceutics(荷兰)，106:15-23,(1994)。尽管它们的水溶性低，稠合咔唑一般不适合于SEDDS，这是由于他们的油溶性低。
本发明的另一目的是提供一种稳定的悬浮体，它含有悬浮的稠合吡咯并咔唑颗粒，通过口服方法大大改善生物可利用率。
本发明的另一目的是提供一种制备含稠合吡咯并咔唑颗粒的稳定悬浮体的方法，包括将本发明的可形成粒子的组合物与含水介质接触。
本发明的另一目的是提供一种治疗哺乳动物的一种疾病或失调的方法，包括施用治疗有效量的本发明的可形成粒子的组合物。
这些或其他的目的，将在下面的详细描述中明显地体现，并通过本发明者的发现达到，即稠合吡咯并咔唑或它的衍生物可与适当浓度的一种或多种表面活性剂配制成一种非水的可形成粒子的组合物，其中该组合物在与含水介质接触时立刻分散为悬浮的粒子。发明的详细描述因此，在第一个具体实施方式
中，本发明提供一种无水的可形成粒子的组合物，它含有一种稠合吡咯并咔唑和一种表面活性剂。在优选的具体实施方式
中，该稠合吡咯并咔唑具有结构式Ⅰ，或它的一种立体异构体或其药物可接受的盐类形式， 其中环B和环F独立地选自a)一种不饱和6元环碳环芳香环，其中的1至3个碳原子可以被氮原子取代；b)一种不饱和的5元环碳环芳香环，和c)一种不饱和的5元环碳环芳香环，其中或者1)一个碳原子被一个氧原子、氮原子或硫原子取代；2)两个碳原子被一个硫和一个氮、一个氧和一个氮或者两个氮原子取代；或者3)三个碳原子被三个氮原子取代；G-X-W选自a)-(Z1Z2)C-N(R1)-C(Z1Z2)-；b)-CH(R1)-C(=O)-N(R1)-；和c)-N(R1)-C(=O)-CH(R1)-；Z1和Z2在各自出现时，是独立地选自H,H；H,OR；H,SR；H,N(R)2；和一个组中其中Z1和Z2一起形成一个选自=O,=S和=NR的部分；前提条件是至少一种Z1和Z2对形成=O；R选自H、取代的或未取代的具有1至6个碳原子的烷基、OH、具有1至4个碳原子的烷氧基、OC(=O)R1a、OC(=O)NR1cR1d、O(CH2)pNR1cR1d、O(CH2)pOR1b、取代或未取代的具有6至10个碳原子的芳香基烷基、和取代或未取代的杂芳香基烷基；R1独立地选自；a)H、取代的或未取代的具有1至6个碳原子的烷基、取代或未取代的芳香基、取代或未取代的芳香基烷基、取代或未取代的杂芳香基、和取代或未取代的杂芳香基烷基；b)C(=O)R1a；c)OR1b；d)C(=O)NHR1b、NR1cR1d、(CH2)pNR1cR1d、(CH2)pOR1b、O(CH2)pOR1b和O(CH2)pNR1cR1d；R1a选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳香基和杂芳香基；R1b选自H和取代的或未取代的具有1至6个碳原子的烷基；R1c和R1d各自独立地选自H、取代的或未取代的具有1至4个碳原子的烷基、和具有结构式-(CH2)2-X1-(CH2)2-的连接基团X1选自-O-、-S-、和-CH2-；R2选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(=O)R2a、C(=O)NR2cR2d和1至8个碳原子的烷基、2至8个碳原子的烯基、2至8个碳原子的炔基，其中1)每个烷基、烯基、炔基是未取代的；或者2)每个烷基、烯基、炔基被1-3个R5取代；R2a选自1至6个碳原子的烷基、芳香基、OR2b,CONH2、NR2cR2d、(CH2)pNR2cR2d、和O(CH2)pNR2cR2d；R2b选自H和取代的或未取代的具有1至6个碳原子的烷基；R2c和R2d各自独立地选自H，取代的或未取代的具有1至6个碳原子的烷基，和一个结构式-(CH2)2-X1-(CH2)2-的连接基团；R3和R4在各自出现时，是独立地选自a)H、芳香基、杂芳香基、F,Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、OH、OR9、O(CH2)pNR11R12、OC(=O)R9、OC(=O)NR11R12、O(CH2)pOR10、CH2OR10、NR11R12、NR10S(=O)2R9、和NR10C(=O)R9；
b)CH2OR14；c)NR10C(=O)NR11R12、CO2R10、C(=O)R9、C(=O)NR11R12、CH=NOR10、CH=NR10、(CH2)pNR11R12、(CH2)pNHR14、和CH=NNR11R12；d)S(O)yR9、(CH2)pS(O)yR9、CH2S(O)yR14；e)具有1至8个碳原子的烷基、具有2至8个碳原子的烯基、和具有2至8个碳原子的炔基，其中1)每个烷基、烯基、或炔基是未取代的；或者2)每个烷基、烯基、或炔基被1至3个R5取代；R5选自具有6至10个碳原子的芳香基、杂芳香基、芳香基烷氧基、杂环烷氧基、羟基烷氧基、烷基氧-烷氧基、羟基烷硫基、烷氧基-烷硫基、F、Cl、Br、I、CN、NO2、OH、OR9、x2(CH2)pNR11R12、x2(CH2)pC(=O)NR11R12、x2(CH2)pOC(=O)NR11R12、x2(CH2)pCO2R9、x2(CH2)pS(O)yR9、x2(CH2)pNR10C(=O)NR11R12、OC(=O)R9、OC(=O)NHR9、邻四氢吡喃基、NR11R12、NR10C(=O)R9、NR10CO2R9、NR10C(=O)NR11R12、NHC(=NH)NH2、NR10S(O)2R9、S(O)yR9、CO2R9、C(=O)NR11R12、C(=O)R9、CH2OR10、CH=NNR11R12、CH=NOR10、CH=NR9、CH=NNHCH(N=NH)NH2、S(=O)2NR11R12、P(=O)(OR10)2、OR14、和具有5至7个碳原子的单糖化合物，其中该单糖的每个羟基是独立地或者不被取代或者被H、具有1至4个碳原子的烷基、具有2至5个碳原子的烷基羰基氧、或具有1至4个碳原子的烷氧基所取代；X2是O、S、或NR10；Q选自1)NR6；2)一种未取代的1至3个碳原子的亚烷基；3)一种取代的1至3个碳原子的亚烷基；4)CH=CH、CH(OH)CH(OH)、O、S、S(=O)、S(=O)2、C(=O)、C(=NOR11)、C(OR11)(R11)、C(=O)CH(R13)、CH(R13)C(=O)、C(R10)2、C(=NOR11)CH(R13)、CH(R13)C(=NOR11)、CH2Z、Z-CH2、CH2ZCH2；Z选自(R11)C(OR11)、O、S、C(=O)、C(=NOR11)、和NR11；R6选自H、SO2R2a、CO2R2a、C(=O)R2a、C(=O)NR1cR1d、和1至8个碳原子的烷基、2至8个碳原子的烯基、2至8个碳原子的炔基，其中1)每个烷基、烯基、和炔基是未取代的；或者2)每个烷基、烯基、和炔基被1-3个R5取代；或交替地，当Q是NR6或C(R10)2时，R6或一个R10与R2连接形成 其中R7和R8各自独立地选自H、OH、具有1至6个碳原子的烷基、具有1至6个碳原子的烷氧基、具有6至10个碳原子的取代或未取代的芳香基烷基、