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2.20世纪80年代后期以来，人们发现ras家族(其包含的成员kras，nras 和hras)突变与癌症相关，在人类癌症中的发生率高达20％～30％。ras蛋白属于gtp结合蛋白，是一个分子开关，其蛋白构象中有两个开关区域：开关-i (aa30-38)和开关-ii(aa59-76)，活性状态下kras会和gtp结合，启动下游细胞生长信号通路,如ras-raf-mek-erk和ras-pi3k-pdk1-akt途径；在 gtp变为gdp后，ras就关闭了。正常情况下，ras活化后，会马上失活；但 ras基因突变后(如kras(g12c))，ras蛋白持续保持活化状态，不再依赖上级信号的刺激，处于与gtp持续结合的状态，导致下游的信号通路异常活跃，从而导致细胞持续增殖。然而，由于ras独特的分子结构以及ras各亚型d-domain的高度类似等原因，使得开发ras选择性的抑制剂较为困难，从 ras被发现至今的50年来，ras一直被认为是不可成药靶点。
3.鸟苷酸的交换因子(son of sevenless homolog,sos)蛋白是ras的鸟嘌呤核苷酸交换因子(gef)，sos1作为两个sos家族蛋白(sos1和sos2)之一，是ras的鸟嘌呤核苷酸交换因子，sos1与ras-gdp结合，催化ras分子中 gdp与gtp的交换，在ras的活化、传递细胞生长分化信号中起重要作用。在ras过度活化的肿瘤中可以通过抑制sos1阻断ras通路，从而达到抑制肿瘤细胞增殖的治疗作用。
4.迄今为止sos1-ras相互作用愈来愈得到公众的认可，sos1的小分子抑制剂具有结合sos1且抑制其与ras蛋白的结合、催化作用(evelyn等人， chem.biol.2014,21(12):1618-28；，wo2016/077793)，尽管已鉴别出对sos1 具有轻微抑制性效应的化合物，但对鸟嘌呤核苷酸交换及细胞信号转导调节(例如erk磷酸化)的效应仍较弱。在wo2018/115380及wo2018/172250中公开一类母核为喹唑啉结构sos抑制剂，此类化合物显著提高了对sos1与ras 家族蛋白、尤其kras的相互抑制性效应，且因此显著降低kras突变癌细胞系中的erk磷酸化。最近在wo2019122129a1中公开一种新型苄氨基取代的吡啶并嘧啶酮和衍生物作为sos1抑制剂，同样取得了一定效果。
5.靶向sos1抑制剂化合物可以介导包括在ras家族蛋白路径(例如kras、 nras、hras)、受体酪氨酸激酶(例如egfr、erbb2、erbb3、erbb4、 pdgfr-a/b、fgfr1/2/3、igf1r、insr、alk、ros、trka、trkb、trkc、 ret、c-met、vegfr1/2/3、axl)及gap(例如nf1)等突变的疾病。此外，在与ras家族蛋白突变相关的其他疾病(例如神经纤维瘤病、努南氏综合征(ns)、心面皮肤综合征(cfc)及1型遗传性牙龈纤维瘤病中也具有潜在应用价值。
6.本发明提供了一种新颖式(i)冠醚并喹唑啉类衍生物在sos1抑制剂方面展现出一定的抑制效果，具有极大的药理药效价值。