NG体育,ng体育官方网站

本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，具体涉及一类C，O-螺环芳基糖苷类化合物、其制备方法、含此类化合物的药物组合物及作为钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，特别是制备用于治疗糖尿病、动脉粥样硬化和肥胖症等代谢性疾病的药物用途。 背景技术： 糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一种遗传因素和环境因素长期共同作用所导致的慢性、全身性、代谢性疾病，以血浆葡萄糖水平增高为特征，主要是因体内胰岛素分泌不足或作用障碍(胰岛素抵抗)引起的糖、脂肪、蛋白质代谢紊乱而影响正常生理活动的一种疾病。糖尿病的并发症可分为急性并发症和慢性并发症，其中，急性并发症包括糖尿病酮症酸中毒、糖尿病高渗性昏迷、各种急性感染及乳酸酸中毒等，另外在糖尿病治疗过程中出现的低血糖症也是最常见的急性并发症之一；慢性并发症包括糖尿病眼病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病心脑肢体大血管病变、糖尿病足部及皮肤病变等。糖尿病的主要临床表现为多饮、多尿、多食和体重下降等。 糖尿病分为胰岛素依赖型糖尿病(Insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM,即I型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(Noninsulin-Dependent Diabetes Mellitus，NIDDM，即II型糖尿病)，其中II型糖尿病最为常见，占糖尿病病人的90％以上。I型糖尿病确切的病因及发病机制尚不十分清楚，其病因由遗传和环境因素的共同参与，主要是由于体内胰岛β细胞损伤，导致体内无法产生胰岛素，病人需要每天注射胰岛素以控制其血液中的胰岛素水平。II型糖尿病是一类由于不能控制体内血糖水平的代谢综合症，主要特征是高血糖、胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺乏。II型糖尿病病因主要是由于胰岛素抵抗，使得机体不能有效地利用胰岛素，或胰岛素分泌的减少无法满足身体所需等。由于这类糖尿病患者能够分泌胰岛素，一般无需采用胰岛素治疗，仅用饮食调整或口服降糖药即可控制血糖。 根据国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation，IDF)公布的数据显示，2014年，全球糖尿病患者数量达到3.87亿人，预计在2035年将达到5.92亿人，其中，77％的糖尿病患者分布于中低收入国家。根据调查显示，2014年糖尿病死亡的人数为490万人，相当于每7秒就有1人死于糖尿病，并且，高达6120亿美元的费用用于糖尿病的治疗上。另外，大约一半的患者并不知道自己已患有糖尿病，这种状况给世界范围内的糖尿病预防和治疗工作带来极大的困难和不便。 目前适用于II型糖尿病治疗的药物主要包括胰岛素及其类似物、磺酰脲类、双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)类似物、二肽基肽酶IV(Dipeptidyl peptidase IV，DPP IV)抑制剂等。虽然现有药物能控制血糖水平，减少并发症的发生几率，但大多数具有比较严重的副作用，例如：胃肠道毒性、体重增加、水肿、低血糖等。因此，II型糖尿病的治疗仍然是一个难题，寻找和开发具有新型作用机制、毒副作用小的治疗药物，已成为学术界和工业界共同关注和期待解决的热点问题。 钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)最初于20世纪90年代被提出，其重要性是通过家族型肾性糖尿确认。SGLT2基因突变仅会引起家族型肾性糖尿，长期观察此类人群除了尿液中葡萄糖排泄量增加外没有其他异常且血糖水平处于正常范围，健康状况良好，寿命正常。另外，动物实验也表明，SGLT2基因敲除的小鼠除了表现出明显的尿糖外，健康状况没有明显的变化，且经过口服葡萄糖测试后，发现其糖耐量增强。相反，SGLT1基因缺陷可引起葡萄糖-半乳糖吸收障碍综合征，引起严重的腹泻，甚至威胁生命。因此，抑制SGLT2活性可以阻断肾脏对葡萄糖的重吸收，使多余的葡萄糖以尿糖的形式排出体外而达到降低血糖的目的，同时没有体重增加和低血糖的风险，而选择性的抑制SGLT2活性并不干预SGLT1在胃肠道发挥其生理效应，不会出现葡萄糖-半乳糖吸收障碍等不良反应。因此，选择性的SGLT2抑制剂成为人们研究的热点。 SGLT2抑制剂与其他抗糖尿病药物相比，主要具有以下优势：(1)减少了水钠潴留的能性，并且降低了引起心血管类疾病的风险；(2)不易引起低血糖，能改善β细胞功能，改进胰岛素抵抗；(3)使用范围较广，尤其适用于肾性糖尿病患者的血糖改善；(4)通过从尿中排出葡萄糖达到能量负平衡，减轻糖尿病患者的体重；(5)SGLT2主要分布于肾脏，选择性的SGLT2抑制剂可不影响全身其他组织和器官，不良反应较少。 SGLT2抑制剂的研究已经取得了较大的突破，目前已经有6个化合物上市用于治疗II型糖尿病，多个化合物处于临床研究阶段，但是开发结构新颖的SGLT2抑制剂，提高其选择性，仍然是目前亟待解决的问题，因此，对SGLT2抑制剂的研究仍然是一项很大的挑战。 综上所述，本领域尚缺乏结构新颖，具有较好的选择性的SGLT2抑制剂。