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专利名称：：用作血管升压素拮抗剂的螺环苯并氮杂的制作方法用作血管升压素拮抗剂的螺环苯并氮杂草发明领域本发明涉及用作例如血管升压素受体拮抗剂的新型非肽类的取代螺环苯并氮杂草。 背景技术： ：血管升压素为主要由垂体后叶腺分泌的九肽激素。该激素通过血管V-l和肾V-2受体亚型起作用。血管升压素的功能包括收缩子宫、膀胱和平滑肌；刺激肝内的糖原分解；诱导血小板聚集；从垂体前叶释放促肾上腺皮质激素和刺激肾的水重吸收。作为中枢神经系统(CNS)内的神经递质，血管升压素能影响攻击性行为、性行为、应激反应、社会行为和记忆。V-la受体介导中才区神经系统效应、收缩平滑肌和血管升压素的肝糖原分解效应，而V-lb受体介导血管升压素的垂体前叶效应。V-2受体(大概仅存在于肾脏)通过刺激腺苷酸环化酶影响血管升压素的抗利尿作用(Liebsch，G等，1996,277，101)。高血浆血管升压素水平似乎在充血性心力衰竭的发病机理中起作用(P.A.VanZwieten，/Vogr.尸/zarwaco/.C7/".尸/zarmaco/.1990,7，49)。由于充血性心力衰竭的治疗逸艮，非肽类血管升压素V-2受体拮抗剂已在患有充血性心力衰竭的清醒的狗中诱导低摩尔渗透压浓度排尿并降低外周阻力(H.Ogawa,/Mo/.Ozem.19%，39,354<7)。在特定的病理状态下，对于给定的摩尔渗透压浓度，血浆血管升压素水平可不适当地升高，因此导致肾水潴留和低钠血症。与水肿性病症(硬化、充血性心力衰竭、肾衰竭)相关的低钠血症可伴随有抗利尿激素分泌不当综合4正(syndromeofinappropriatesecretionofantidiuretichormone,SIADH)。使用血管升压素V-2拮抗剂治疗罹患SIADH(SIADH-compromised)的大鼠，已治愈了它们患有的低钠血症(G.Fujisawa,尺/^ey/脱1993,W(l)，19)。部分地由于血管升压素对其在脉管系统中的V-l受体的收缩作用，作为高血压的潜在疗法，血管升压素V-l拮抗剂还降低血压。已知的血管升压素受体拮抗剂包括YM-087(Yamanouchi);VPA-985、WAY-140288和CL-385004(AmericanHomeProducts);SR-121463(Sanofi誦Synthelabo);和OPC31260、OPC41061和OPC21268(Otsuka)。因此，将血管升压素受体拮抗剂用于如下疾病的治疗内耳病症、高血压、充血性心力衰竭、心机能不全、低钠血症、冠状动月永痉挛、心肌缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾衰竭、肾机能不全、糖尿病性肾病、脑水肺和脑缺血、中风、血栓形成和水潴留。其它疾病可包括肾病综合征、中枢神经系统损伤、痛经、攻击、焦虑症和强迫症。发明概述在本发明的众多实施方案中，本发明提供用作例如血管升压素受体拮抗剂的新型化合物，该化合物的制备方法，包含1种以上该化合物的药用组合物，包含1种以上该化合物的药用组合物的制备方法，和使用该化合物或药用组合物来治疗、预防、抑制或改善一种以上与血管升压素受体相关的疾病的方法。一方面，本申请公开具有式I的通式结构的化合物或其可药用盐、酯、酰胺、外消旋混合物、非对映异构体和对映异构体R3式I其中X和Y中的一个为CH2，而另一个为NR,;Z为CH或N;V为H、C,.3烷基、C,—3烷氧基或卣素；n=1或2,W为H、d.3烷氧基或羟基；R为H、d.s烷基、芳基烷基、C3.5环烷基、-CHrC(0)OR5、-c(0)R4、《(0)(0^2)1-:^116)(1^)或-(:(0)-012-(:(0)-0115，其中&为Cw坑基，R5为H或d-3烷基，而m为l-3;R2为H、卣素、C,.5烷基、Cw烷氧基或芳基；R3为H、卤素、C,.5烷基、Cw烷氧基或芳基；前提条件是R,、R2和R3中的至少一个不是H;以及R6部分可相同或不同，各自独立选自H、d-6烷基或C3.5环烷基；或者2个R6部分可与它们所连的N—起结合形成5-6员杂环本发明化合物为血管升压素受体拮抗剂，其通常可用于以下疾病状态内耳病症、高血压、充血性心力衰竭、心机能不全、低钠血症、冠状动脉痉挛、心肌缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾机能不全、肾衰竭、糖尿病性肾病、脑水肿和脑缺血、中风、血栓形成、水潴留、攻击、强迫症、痛经、肾病综合征、焦虑症和中枢神经损伤。本发明的特征还在于包含可药用载体和任何上述式I化合物的药用组合物，和通过将1种以上的式I化合物与可药用载体药用组合物混合而制备的药用组合物。本发明的特征还在于用于制备药用组合物的方法，该方法包括将任何上述化合物与可药用载体混合。本发明还提供使用本发明的化合物或组合物的方法。例如，本发明的一个实施方案为用于治疗需要治疗的受试者的与血管升压素法，所述方法包括给予所述受试者治疗有效量的任何所公开化合物或所公开药用组合物。本发明的另一个实施方案为抑制受试者的与血管升压素受体活性相关之病症的发作或发展的方法，所述方法包括给予所述受试者预防有效量的式I化合物的药用组合物。本发明的其它实施方案和特征公开于如下详细说明书、实施例和所附权利要求书中。发明详述本发明提供非肽类的取代螺环苯并氮杂草化合物，该化合物用作血管升压素受体拮抗剂。具体而言，这些取代螺环苯并氮杂草化合物抑制血管升压素与V-la和/或V-2受体的结合，并且优选抑制血管升压素与V-la和V-2受体的结合。本发明化合物还通过其在分别表达人V-la和V-2受体的转染HEK-293细胞内抑制精氨酸血管升压素(AVP)所诱导的细胞内钙动员和cAMP蓄积的能力而显示功能活性。本发明非肽类的取代螺环苯并氮杂草化合物为血管升压素受体拮抗剂。在优选的实施方案中，所述化合物口服有效。在其它优选的实施方案中，所述化合物具有阻断血管升压素结合至V-la和V-2的能力。下文所述的药理学研究结果证明所述化合物显示阻断血管升压素结合至重组V-la和/或V-2的能力，并因此用作如下病症治疗药或预防药，所述病症诸如为攻击、强迫症、高血压、痛经、低钠血症、充血性心力衰竭、心机能不全、冠状动脉痉挛、心肌缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾衰竭、水肺、缺血、中风、血栓形成、水潴留、肾病综合征、焦虑症和中枢神经损伤。术语^S"通li卜3L。"烷基"包括脂族烃，其可为直链或支链，并在链中包含约1-约20个碳原子。优选的烷基在链中含有约1-约12个碳原子。更优选的烷基在链中含有约1-约6个碳原子。支链意指1个以上诸如曱基、乙基或丙基的低级烷基连接至线性烷基链。"低级烷基"意指在链上具有约1-约6个碳原子的基团，所述链可为直链或支链。烷基的非限制性实例包括曱基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、l-甲基丙基、正戊基、异戊基、仲戊基、己基、庚基、壬基、癸基、辛基、氟代曱基和三氟曱基。例如，Q烷基包括但不限于正丁基、异丁基和叔丁基。在一些实施方案中，烷基被l-5个、优选l-3个基团独立取代，所述基团包括但不限于氧代基、氨基、烷氧基、羧基、环烷基、硝基、羟基和卣素(F、Cl、Br或I)。"烷氧基"包括具有将烷基与分子的剩余部分连接的末端氧的直链烷基、支链烷基或环烷基。烷氧基包括曱氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基等。"烷氨基"、"烷硫基，，和"烷基(亚)磺酰基，，类似于烷氧基，分别用NH(或NR)、S、SO和S02替换烷氧基的末端氧原子。在一些实施方案中，烷氧基、烷氨基、烷硫基和烷基(亚)磺酰基被1-5个、优选1-3个包括但不限于氧代基、氨基、烷氧基、羧基、环烷基、硝基、羟基和卤素(F、Cl、Br或I)的基团独立取代。无论单独使用或作为取代基的一部分使用，本文中的"芳基"或"Ar"包括诸如苯基和萘基的芳族基团。当Ar或芳基被取代时，其可具有1-3个取代基，所述取代基独立选自CrQ烷基；CrC8烷氧基；芳烷氧基；取代d-C8烷基(例如三氟曱基)；氟代CrC8烷氧基(例如三氟曱氧基)；卣素；氰基；羟基；硝基；任选取代的氨基；羧基；烷基羧基；烷氧基羰基；烷基羰基；芳基羰基；CrC4烷基氨基(即，-丽《1-(:4烷基)；C广Q二烷基氨基(即，-N-[d-C4烷基]2,其中所述烷基可相同或不同)；-O(CO)O-烷基；被烷基或烷基羰基任选取代的-O-杂环基(即，被如下基团任选取代的杂芳基(即，U),所述基团选自烷基、取代烷基、醛基、烷基羰基、羧基、烷基羧基和烷氧基羰基；和未被取代的单、二或三取代苯基，其中所述苯基上的取代基独立选自芳基、CrCs烷基、d-Q烷氧基、取代CrQ烷基、氟代CrCs烷氧基、面素、氰基、羟基、氨基、硝基、羧基、烷基羧基、烷基氨基、二烷基氨基和杂芳基。"Ph"或"PH"代表苯基。"环烷基"包括含有约3-约10个碳原子、优选约5-约0个碳原子的非芳族单环或多环环体系。优选的环烷基环包含约5-约7个环原子。合适的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。合适的多环环烷基的非限制性实例包括1-十氢萘、降水片烷基、金刚烷基等。"卤素"包括氟、氯、溴和碘，并优选氟或氯。作为烷基的取代基，可由1个以上卣原子提供单、二和三取代基团，诸如三氟曱基、三氟曱氧基、三氟曱硫基、二氟曱氧基或氟代甲疏基。"杂芳基"代表含有约5-约14个环原子、优选约5-约10个环原子的稳定的芳族单环或多环环体系，其中1个或多个环原子为非碳元素，例如氮、氧或硫或其组合。优选的杂芳基包含1-3个选自N、O和S的杂原子。优选的杂芳基包含约5-约6个环原子。杂芳基可在任何杂原子或碳原子上被连接，只要能产生稳定的结构即可。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、噻吩基、呋喃基、咪唑基、异噁峻基、嗯唑基、吡哇基、吡咯基、噻唑基、遙二唑基、三唑基、四唑基、苯并咪唑基、苯并吹喃基、苯并噻吩基、苯并异噁唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、。引哚基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基或喹啉基。优选的杂芳基包括吡啶基、噻吩基、呋喃基和喹啉基。当杂芳基被取代时，所述杂芳基可具有1-3个独立选自以下的取代基C!-C8烷基、取代C广Cs烷基、卣素、醛基、烷基羰基、芳基、杂芳基、烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基氨基、硝基、羧基、烷基羧基和羟基。"杂环基"或"杂环"为3-至8-员饱和或部分饱和单环或稠合环体系，该体系由石灰原子和1-3个选自N、O和S的杂原子构成。杂环基可在任何杂原子或碳原子上被连接，只要能稳定的结构即可。杂环基的实例包括但不限于吡啶、嘧啶、嗯唑啉、吡咯、咪唑、吗啉、呋喃、巧1咮、苯并呔喃、吡唑、他咯烷、p底口定和苯并咪唾。"杂环基"或"杂环，，可被1个以上独立的基团取代，所述基团包括但不限于H、卤素、氧代基、OH、烷基、取代烷基、氨基、杂芳基、醛基、烷基羰基、烷氧基羰基、羧基、烷基羧基和烷氧基。"芳基烷基，，或"芳烷基，，包括芳基-烷基，其中所述芳基和烷基如上所述。优选的芳烷基包括d-6烷基。合适的芳烷基的非限制性实例包括千基、2-苯乙基和萘曱基。"芳烷氧基"包括被芳基取代的烷氧基，例如苄氧基。不论单独使用或作为取代基的一部分使用，本文中的"酰基，，表示衍生自有机酸，但移除羟基的具有1-6个碳原子的有机基团(支链或直链)。不论单独使用或作为取代基的一部分使用，本文中的"Ac，，表示乙酰基。术语"取代氨基"表示所述基团被选自烷基、取代烷基、芳基的至少1种取代。不论是术语"烷基"、"酰基"或"芳基"、亦或是它们的任何出现在取代基中的词根(例如芳烷基、二烷基氨基)，均应被理解为包含上文对"烷基"、"酰基"和"芳基"限定。碳原子的指定数值(例如Q-C6)应独立地涉及垸基或环烷基部分的碳原子数值或涉及其中烷基作为一部分的更大取代基的烷基部分的碳原子数值。"可药用盐、酯和酰胺"包括羧酸盐、氨基酸加成盐、酯和酰胺，其在合理的利益/风险比范围内，药理学上有效地、合适地接触患者组织而无异常的毒性、刺激或过敏反应。这些盐、酯和酰胺可为例如Q.s烷基、(33.8环烷基、芳基、Cw()杂芳基或C2.H)非芳族杂环的盐、酯和酰胺。本发明的代表性的可药用酯包括Cw烷基酯、C5-7环烷基酯、苯基酯和苯基(Cw)烷基酯。优选的酯包括曱基酯和乙基酯。其它实例包括Ci，6烷基酯、C,.5烷基酯、Q-4烷基酯或Cw烷基酯。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、高氯酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、醋酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐(bomte)、硼酸盐(boronate)、苯曱酸盐、乳酸盐、磷酸盐、曱苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘曱酸盐(naphthylate)、曱磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐(lactiobionate)、甲磺酸盐、双羟萘酸盐(pamoate)、水杨酸盐、糖精酸盐(saccharinnic)和月桂基石黄酸盐。这些盐可包含碱金属和碱土金属阳离子，诸如钠、钾、钙和镁、锌；以及无毒的铵、季铵和胺阳离子，诸如四甲基铵、曱胺、三曱胺和乙胺。参见实例，S.M.Berge等，"药用盐(PharmaceuticalSalts)"J.Pharm.Sci.,1977,66:1-19;"药用盐手册-性质、选择和应用(HandbookofPharmaceuticalSalts-Properties,Selection,andUse)"P.HeinrichStahl，CamilleG.Wermuth编著，Wiley-VCH出版社，Zurich,Switzerland,将其通过引用结合到本文中。代表性的本发明的可药用酰胺包括衍生自氨、d.6烷基伯胺和二(C,-6烷基)仲胺的那些酰胺。二烷基酰胺具有2个可独立选择的烷基(例如曱基丙基酰胺)。仲胺包括诸如吗啉基的5-或6-员杂环或杂芳环部分，所述部分含有至少1个氮原子和任选的l-2个额外的杂原子。优选的酰胺衍生自氨、Cw烷基伯胺和二(d.2烷基)胺。"患者"或"受试者"包括需要与相关疾病或病症有关的观察、实验、治疗或预防的哺乳动物诸如人和动物(狗、猫、马、大鼠、兔、小鼠、非人类的灵长类)。优选患者或受试者是人。"组合物，，包括包含特定量的特定成分的产品、以及通过将特定量的特定成分组合而获得的任何产品。"治疗有效量，，或"有效量"(或"预防有效量")意指由研究者、兽医、医生或其他临床医生研究发现的可在组织系统、动物或人中引发生物或医学反应的活性化合物或药用药剂的量，所述反应包括緩解(或预防或延緩或抑制发作)所治疗的病症或疾病。用于化合物的术语"经纯化的"或"纯化形式的"涉及由纯化工艺、本文所描述的工艺或本领域技术人员所熟知的工艺获得后所述化合物的物理状态，所述化合物的纯度足以被本文所描述的或本领域技术人员所熟知的标准分析技术鉴定。"预防有效量，，意指由研究者、兽医、医生或其他临床医生研究发现的可在组织系统、动物或人中引发生物或医学反应的活性化合物或药用药剂的量，所述反应包括緩解(预防、延緩或抑制发作)所治疗的病症或障碍。就化合物中的部分(非限制性的一个或多个实例包括取代基、基团或环)的数目而言，除非另行定义，短语"l个以上"和"至少1个，，意指存在的部分可与化学上允许的部分一样多，且对这种部分的最大数目的确定为本领域技术人员所熟知。优选存在l-3个取代基，或更优选1-2个取代基，其中至少1个取代基在对位。本文中的术语"组合物"意欲包括含有特定量的特定成分的产品，以及直接或间接地通过将特定量的特定成分组合而获得的任何产品。作为4建的直线——通常表示可能的异构体的混合物或任一个可能的异构体，非限制性的实例包括包含(R)-和(S)-立体异构体。例如，.OHOH同时包括和、NH、NTH、N'H虚线(---------)代表任选的键。伸入环系统的线，例如'N'S表示所示线(键)可连接至任何可取代的环原子，非限制性的实例包括碳、氮和辟J不原子。正如本领域所熟知，除非另行说明，从指定的原子伸出的键当其末端部分未示出时表示曱基通过所述键连接至所述原子上，例如:应注意的是本文的正文、方案、实例、结构式和任何表格中的任何具有不饱和原子价的碳原子或杂原子都被假定为具有1个或多个氢原子以满足所述原子价。本发明化合物的前药和溶剂合物亦包含于本文中。本文所使用的术语"前药"表示作为药物前体的化合物，所述前体被给予受试者后经代谢或化学过程而化学转化为式I化合物或其盐和/或溶剂合物。T.Higuchi和V.Stella著,iVo-t^rwgsad7Vove/Z)e//ve7S;Asfewj(1987)Volume14oftheA.C.S.SymposiumSeries，以及Cam'^s/wDragZ)e々"，(1987)EdwardB.Roched编，AmericanPharmaceuticalAssociationandPergamonPress提供了关于前药的讨论，将这二者通过引用结合到本文中。若本发明化合物具有至少1个立构中心(stereogeniccenter),贝'J它们可作为对映异构体存在。若所述化合物具有2个以上立构中心，它们还可作为非对映异构体存在。应理解所有这种异构体及其混合物均包含在本发明的范围内。在一个实施方案中，本发明公开了结构式I所代表的化合物或其可药用盐、酰胺、酯、水合物、溶剂合物、外消旋混合物、非对映异构体和对映异构体，其中所述各种部分描述于下文。在一个式I的实施方案中，R,为曱基、乙基、苄基、环戊基、-CHr环烷基、-CH2-C(0)OR5、-C(0)R4、-C(0)CH2-N(CH3)2、-C(0)(CH2)m-杂环基或-C(0)-CH2-C(O)OR5。在一个式I的实施方案中，R,为-CH2-环丙基。在一个式I的实施方案中，m为l或2。在一个式I的实施方案中，R,为-C(0)(CH2)m-杂环基并由如下实例代表CI'在一个式I的实施方案中，112为H、苯基、-CH3、-OCH3、F或在一个式I的实施方案中，R2为苯基。在一个式I的实施方案中，R2为苯基且R3为H。在一个式I的实施方案中，n为l。在一个式I的实施方案中，R2为苯基，n为l,且R3为H。在一个式I的实施方案中，R3为F。在一个式I的实施方案中，Z为CH。在一个式I的实施方案中，Z为N。在一个式I的实施方案中，V为H、-CH3、-OCH3、F或C1。在一个式I的实施方案中，V为H。在一个式I的实施方案中，X为-CH2。在一个式I的实施方案中，R^部分可相同或不同，各自独立选自H、CL6烷基或C3.s环烷基。在一个式I的实施方案中，R6部分可相同或不同，各自独立选自H或-CH3。在一个式I的实施方案中，R6为-CH3。在一个式I的实施方案中，化合物选自以下1)2-氯-N-[4-{(2,3-二氢-l，-曱基-螺[4H-1-苯并氮杂草-4,3-哌啶卜1(5H)-基)羰基)苯基]-5-氟-苯曱酰胺；2)N-[4-[(2,3-二氢-l，-乙基-螺(4H-l-苯并氮杂草-4，3，-哌啶)-l(5H)-基)羰基]苯基Hi,i，-联苯基]-2-甲酰胺；3)N-[4-[(2,3-二氢-l，-甲基-螺(4H-l-苯并氮杂草-4，3，-哌啶H(5H)-基)羰基]苯基}-[1,1，-联苯基]-2-曱酰胺；4)^[4-[(2,3-二氢-1，-千基-螺{411-1-苯并氮杂草-4,3，-吡咯烷}-1(5:^-基)羰基]苯基}-[1，1，-联苯基]-2-甲酰胺；5)N-[4-[(2,3-二氢-螺HH-l-苯并氮杂草-4，3，-吡咯烷卜l(5H)-基)羰基]苯基卜[U，-联苯基]-2-曱酰胺；6)N-[4-[(2,3-二氢-^-环丙基-螺{4H-l-苯并氮杂草-4,3，-吡咯烷}-l(5H)-基)羰基]苯基Hl，^-联苯基]-2-曱酰胺；7)N-[4-[(2，3-二氢-r-甲基-螺HH-l-苯并氮杂草-4，3，-吡咯烷)-l(5H)-基)羰基]苯基Hi,r-联苯基]-2-曱酰胺；8)N-[4-[(2，3-二氢-1，-异丙基-螺{4H-1-苯并氮杂草-4,3，-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基]苯基Hl,l'-联苯基]-2-曱酰胺；9)N-[4-[(2,3-二氢-l，-环丙基曱基-螺(4H-l-苯并氮杂草-4,3，-吡咯烷卜1(5H)-基)羰基]苯基Hi,i，-联苯基]-2-曱酰胺；10)1^-[4-[(2,3-二氢-1，-乙酸曱西旨-螺{4&1-苯并氮杂草-4,3，-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基]苯基H1,1，-联苯基]-2_曱酰胺；氢-1，-乙酸乙酉旨-螺{4&1-苯并氮杂草-4,3，-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基]苯基H1，1'-联苯基]-2-曱酰胺；12)N-[4-[(2，3-二氬-l，-乙酸-螺(4H-l-苯并氮杂草-4，3，-吡咯烷H(5H)-基)羰基]苯基}-[1,1，-联苯基]-2-甲酰胺；1"N-[4-[(2，3-二氢-r-丙酮酸乙酉旨-螺(4H-l-苯并氮杂草-4,3，-吡咯烷)-1(5H)-基)羰基]苯基HU'-联苯基]-2-甲酰胺；14)N_[4_[(2,3-二氢-l，-丙酮酸-螺{4H-1-苯并氮杂草-4,3，-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基]苯基Hl，l，-联苯基]-2-曱酰胺；15)N-[4-[(2,3-二氢-1，-乙酰基-螺{4H-1-苯并氮杂草-4,3，-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基]苯基H1,1，-联苯基]-2-曱酰胺；16)N-[4-[(2,3-二氢-l，-(N，，N，-二甲基氨基乙酰基-螺(4H-l-苯并氮杂草-4,3，-吡咯烷卜l(5H)-基)羰基]苯基Hl,l，-联苯基]-2-曱酰胺；7)2-氯-N-[4-[(2,3-二氢-螺[4H-l-苯并氮杂蕈-4,2，-哌啶]-l(5H)-基)羰基]苯基]-5-氟-苯甲酰胺；18)N-[4-[(2,3-二氢-l，-(苯基甲基)螺[4^1-1-苯并氮杂草-4，2，-哌啶]-1(5H)-基)羰基]苯基]-[U，-联苯基]-2-曱酰胺；19)N-[4-[(2，3-二氢-螺[4H-l-苯并氮杂草-4,2，-哌啶]-l(5H)-基)羰基]苯基HU，-联苯基]-2-曱酰胺；20)2-曱基-N-[4-((2,3-二氢-r-节基-螺[4H-l-苯并氮杂草-4,3-吡咯烷)-1(5印-基)羰基}吡啶基]-5_氟-苯曱酰胺；和21)N-[4-K2,3-二氢-l，-甲基-螺[4H-l-苯并氮杂草-4，3-哌啶)-l(5H)-基)羰基}苯基]苯曱酰胺。在式I的另一个实施方案中，V^选择性化合物为1),[4-{(2，3-二氢-1，-曱基-螺[4//-1-苯并氮杂萆-4,3-哌啶卜l(5^)-基)羰基)苯基]苯曱酰胺。在式I的再一个实施方案中，化合物选自以下1)2-曱基-N-[4-K2,3-二氢-l，-曱基-螺[4H-l-苯并氮杂罩-4，3-哌啶卜1(5H)-基)羰基)苯基]-5-氟-苯甲酰胺；-1-苯并氮杂罩-4，3-哌啶}-1(5H)-基)羰基)苯基]-5-氟-苯甲酰胺；3)2-曱氧基-N-[4-K2,3-二氢-l，-曱基-螺[4H-l-苯并氮杂草-4，3-哌啶卜1(5H)-基)羰基)苯基]-5-氟-苯曱酰胺；4)2-甲基-:^-[4-{(2，3-二氢-1，-曱基-螺[州-1-苯并氮杂草-4,3-哌啶}-1(5H)-基)羰基)苯基]苯曱酰胺；和5)2-氟-N-[4-{(2,3-二氢-l，-曱基-螺[4H-1-苯并氮杂草-4，3-哌啶}-1(5H)-基)羰基)苯基]苯曱酰胺。在式I的又一个实施方案中，化合物选自1)2-氯-N-[4-K2,3-二氢-l，-甲基-螺[4H-l-苯并氮杂萆-4,3-哌啶卜1(5印-基)羰基}苯基]-5-氟-苯甲酰胺；2)N-[4-[(2,3-二氢-l，-曱基-螺{4H-1-苯并氮杂草-4，3，-哌啶}-1(5H)-基)羰基]苯基)-[1，1，-联苯基]-2-曱酰胺；和3)N-[4-{(2,3-二氢-1，-甲基-螺[411-1-苯并氮杂草-4,3-哌啶}-1(511)-基)羰基}苯基]苯曱酰胺。在本发明的另一方面，式I化合物可为纯化的形式。在一个实施方案中，本发明提供药用组合物包含与至少1种可药用载体或赋形剂组合的至少1种式I化合物。在另一个实施方案中，本发明提供包含至少1种选自以下的化合物的药用组合物1)2-氯-N-[4-((2,3-二氢-l，-曱基-螺[4H-l-苯并氮杂草-4，3-哌啶卜1(5H)-基)羰基〉苯基]-5-氟-苯曱酰胺；2)N-[4-[(2,3-二氢-l，-乙基-螺(4H-l-苯并氮杂草-4,3，-哌啶H(5H)-基)羰基]苯基H1，1，-联苯基]-2-甲酰胺；3)N-[4-[(2，3-二氢-l，-曱基-螺(4H-l-苯并氮杂草-4,3，-哌啶H(5H)-基)羰基]苯基}-[1,1，-联苯基]-2-曱酰胺；4)>1-[4-[(2，3-二氢-1，-苄基-螺{411-1-苯并氮杂草-4,3，-吡咯烷}-1(5印-基)羰基]苯基)-[U，-联苯基]-2-曱酰胺；5)N-[4-[(2,3-二氢-螺(4H-l-苯并氮杂罩-4,3，-吡咯烷)-l(5H)-基)羰基]苯基HU，-联苯基]-2-曱酰胺；6)N-[^[p，3-二氢-l，-环丙基-螺(4H-l-苯并氮杂草-4，3，-吡咯烷卜1(5H)-基)羰基]苯基HU，-联苯基]-2-曱酰胺；7)1^-[4-[(2,3-二氢-1，-曱基-螺{411-1-苯并氮杂草-4，3，-吡咯烷}-1(5印-基)羰基]苯基}-[1,1'-联苯基]-2-曱酰胺；8)N-[4-[(2，3-二氢-1，-异丙基-螺{4H-1-苯并氮杂草-4,3，-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基]苯基H1，1，-联苯基]-2-甲酰胺；9)1^-[4-[(2,3-二氢-1，-环丙基曱基-螺{41^1-苯并氮杂草-4,3，-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基]苯基HU'-联苯基]-2-曱酰胺；10)N-[4-[(2,3-二氢-^-乙酸曱酯-螺{4H-l-苯并氮杂草-4,3，-吡咯烷}-l(5H)-基)羰基]苯基Hl,1，_联苯基]-2-曱酰胺；11)1^-[4-[(2,3-二氢-1，-乙酸乙酉旨-螺{411-1-苯并氮杂萆-4,3，-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基]苯基H1,1，-联苯基]-2-甲酰胺；12)N-[4-[(2，3-二氢-r-乙酸-螺(4H-l-苯并氮杂草-4,3，-吡咯烷)-l(5H)-基)羰基]苯基}-[1,1，-联苯基]-2-曱酰胺；13)^[4-[(2，3-二氢-1，-丙酮酸乙酯-螺{41^1-苯并氮杂草-4,3，-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基]苯基HU，-联苯基]-2-曱酰胺；14)N-[4-[(2，3-二氢-l，-丙酮酸-螺(4H-l-苯并氮杂草-4，3，-吡咯烷卜1(5H)-基)羰基]苯基HU，-联苯基]-2-曱酰胺；15)N-[4-[(2,3-二氢-1，-乙酰基-螺{4H-1-苯并氮杂草-4,3，-吡咯烷}-1(5H)-基)羰基]苯基}-[U，-联苯基]-2-曱酰胺；16)N-[4-[(2,3-二氢-l，-(N，，N，-二曱基氨基乙酰基-螺(4H-l-苯并氮杂草-4，3，-吡咯烷)-l(5H)-基)羰基]苯基Hl,l，-联苯基]-2-曱酰胺；17)N-[4-[(2，3-二氢-螺[4H-l-苯并氮杂草-4,2，-哌啶]-l(5H)-基)羰基]苯基]-[1,1，-联苯基]-2-曱酰胺；1S)2-氯-N-[4-[(2,3-二氢-螺[4H-l-苯并氮杂草-4，2，-哌啶]-l(5H)-基)羰基]苯基]-5-氟-苯曱酰胺；19)N-[4-[(2,3-二氢-l，-(苯基甲基)螺[4&1-苯并氮杂草-4，2，-哌啶]-1(5H)-基)羰基]苯基]-[1,1，-联苯基]-2-曱酰胺；20)N-[4-K2,3-二氢-l，-甲基-螺[4H-l-苯并氮杂草-4,3-哌啶卜l(5H)-基)羰基}苯基]苯甲酰胺；21)2-曱基-^[4-{(2，3-二氢-1，-曱基-螺[411-1-苯并氮杂草-4,3-哌啶}-1(5H)-基)羰基)苯基]-5-氟-苯曱酰胺；22)2-氟-N-[4-{(2,3-二氢-^-曱基-螺[4H-l-苯并氮杂草-43-哌啶}-l(5H)-基)羰基)苯基]-5-氟-苯曱酰胺；23)2-曱氧基-N-[4-((2,3-二氢-r-曱基-螺[4H-l-苯并氮杂萆-4，3-哌啶)-1(5H)-基)羰基)苯基]-5-氟-苯曱酰胺；24)2-曱基-^[4-{(2,3-二氢-1，-甲基-螺[411-1-苯并氮杂草-4，3-哌啶}-1(5H)-基)羰基)苯基]苯甲酰胺；和25)2-氟-N-[4-{(2，3-二氢-1，-曱基-螺[4H-1-苯并氮杂草-4,3-哌啶}-1(5H)-基)羰基)苯基]苯曱酰胺。在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗由血管升压素介导的疾病或病症的方法，所述方法包括如下步骤将包含至少1种式I化合物的治疗有效量的组合物给予需要这种治疗的患者。在再一个实施方案中，本发明提供用于治疗由血管升压素通过血管升压素受体所介导的疾病的方法，所述方法包括如下步骤给予需要这种治疗的患者治疗有效量的包含血管升压素拮抗剂的组合物。在又一个实施方案中，本发明提供用于治疗由血管升压素通过血管升压素受体所介导的疾病的方法，所述方法包括如下步骤给予需要这种治疗的患者治疗有效量的组合物，该组合物包含血管升压素la(Vh)拮抗剂或血管升压素2(V2)拮抗剂或V,a和V2两者的拮抗剂。在一个实施方案中，本发明提供抑制需要治疗的患者所患与血管升压素受体活性相关之疾病或病症的发作或M的方法，所述方法包括给予患者预防有效量的至少1种式I化合物。在一个实施方案中，本发明提供抑制需要治疗的患者所患与血200780043200.3发作或M的方法，所述方法包括给予患者预防有效量的至少1种式I化合物，其中所述化合物为血管升压素拮抗剂。在本发明的另一个实施方案中，血管升压素拮抗剂包含血管升压素la(V!a)拮抗剂或血管升压素2(V2)拮抗剂或Via和V2这二者的拮抗剂.在一个实施方案中，本发明提供治疗需要治疗的受试者所患选自以下的病症的方法内耳病症、高血压、充血性心力衰竭、心才几能不全、冠状动脉痉挛、心肌缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾机能不全、肾衰竭、糖尿病性肾病、低钠血症、脑水肿、脑缺血、中风、血栓形成、水潴留、攻击、强迫症、痛经、肾病综合征、焦虑症和中枢神经损伤，所述方法包括给予受试者治疗有效量的任何上述化合物或药用组合物。优选所述疾病状态选自高血压、充血性心力衰竭、心机能不全、肾机能不全和低钠血症。优选所给予的用于治疗任何这种病症的化合物的治疗有效量为约0.05-1g/天。在另一个实施方案中，疾病或病症为充血性心力衰竭或心才几能不全。在再一个实施方案中，疾病或病症为低钠血症。在又一个实施方案中，疾病或病症为高血压。还有一个实施方案中，疾病或病症为中风。在又一个实施方案中，疾病或病症为肾衰竭。在又一个实施方案中，疾病或病症为肾才几能不全。在一个实施方案中，本发明提供用于制备药用组合物的方法，所述方法包括将任何式I化合物与可药用载体混合。相关化合物可药用形式，诸如该化合物的盐、酯、酰胺、酸、水合物或溶剂合物形式；被掩蔽或被保护的形式；和外消旋混合物或对映异构体纯或光学纯的形式。相关化合物还包括经修饰从而可被检测的本发明化合物，例如经18F同位素标记以用作正电子发射断层成像(PET)或单光子发射计算机断层成像(SPECT)的探针。本发明还包括已公开的具有1个以上被保护基团掩蔽的官能团(例如羟基、氨基或羧基)的化合物。参见，例如Greene和Wuts著，"有机合成中的保护基(ProtectiveGroupinOrganicSynthesis)",第3版，(1999)JohnWiley&Sons出版社，NY。这些被掩蔽或被保护的化合物中的一些可药用，其它可用作中间体。本文所公开的合成的中间体和方法及其细小的改进也在本发明的范围内。氨基保护基团用于保护氨基的基团包括但不限于氨基曱酸酯、酰胺和特定的-NH保护基团。氨基曱酸酯的实例包括但不限于氨基曱酸甲酯和氨基曱酸乙酯、被取代的氨基曱酸乙酯、辅助裂解(assistedcleavage)氨基曱酸酯、光裂解(photolyticcleavage)氨基曱酸酯、脲型衍生物和其他氨基甲酸酯。氨基曱酸酯氨基曱酸曱酯和氨基曱酸乙酯的实例包括但不限于曱酯和乙酯、9-芴基甲酯和4-甲氧基苯曱酰曱酯。取代乙酯取代的氨基曱酸乙基酯的实例包括但不限于2，2,2-三氯乙基、2-苯基乙基、叔丁基、乙烯基、烯丙基、1-异丙基烯丙基、苄基、对曱氧基节基、对硝基千基、对溴苄基、对氯苄基、2,4-二氯苄基和二苯基曱基。光裂解光裂解的实例包括但不限于间硝基苯基、3,5-二曱氧基节基、邻硝基苄基、3,4-二曱氧基-6-硝基千基和苯基(邻硝基苯基)甲基。酰胺酰胺的实例包括但不限于N-甲酰基、N-乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基、N-苯基乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-吡咬-2-曱酰基(N-picolinoyl)、N-3-吡啶基曱酰胺、N-苯曱酰基、N-对苯基苯曱酰基和邻苯二曱酰基。C.合成方法 技术领域： ：本发明提供按照传统有机合成方法以及矩阵合成方法或组合合成方法(matrixorcombinatorialsyntheticmethod)制备已公开的4b合物的方法。方案l-4描述了所提出的合成路线。使用这些方案、下述指导原则和实施例，本领域技术人员可开发出类似或相近的用于制备本发明范围内的化合物的方法。在下一部分提供关于合成的一般性指导；在E部分的实施例中提供包括详细实验计划的具体实施例。背景信息还可参见公开于2002年1月10日的WO02/02531Al,将其通过引用结合到本文中。本文所公开的任何方案中的中间体或经保护的中间体化合物而加快中，需要和/或期望保护任何所关心的分子上的敏感性或反应性基团。这可通过常规保护基团的手段达成，所述保护基团为诸如那些描述于"有机合成中的保护基团(ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis)",JohnWiley&Sons出版社，1999。这些保护基团可使用本领域的已知方法在合适的阶段移除。P1和pz为上文例示的保护基团。所描述的合成路线的实例包括方案1-4和合成实施例1-44。在所述方案和实施例中，取代基R1、R2、W和V在上文中描述和定义。类似于这些实施例的目标化合物的化合物可以、并且在许多情况下已经根据类似路线制备。已公开的化合物在基础研究中有用，并可用作下一部所描述的药用药剂。化合物l(CAS54620-98-3)的制备已被G.R.Proctor等描述于Jowr"a/C/zem/ca/Soc/e/yfC」，1970,第1126-1128页；JCTzew.7"rara/1972,"，第1803-1808页。方案1本发明化合物可通过方案1所示化学方法制备。通式I化合物可通过上述文献所描述的方法合成，随后经如下烷基化得到通式II化合物在诸如二曱基曱酰胺的溶剂中、于室温至回流温度的温度下，使用诸如N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺的经适当保护的烷基化试剂和诸如碳酸钾或碳酸钠的碱进行处理。通式II化合物中的羰基可在合适的条件下通过如下处理还原为相应的通式III烷基化合物于(TC-室温的温度下，使用三乙基曱硅烷和三氟乙酸和诸如三氟化硼/乙醚的路易斯酸进行处理。通过将通式III化合物与肼在诸如曱醇或乙醇的醇溶剂中加热，进行分子内成环得到通式IV化合物。方案2通式V化合物可通过方案2所描述的方法转化为通式X化合物。通式V化合物中的酰胺基团可通过如下处理还原为相应的通式VI的胺0。C-室温的温度下，在诸如四氢呋喃或乙醚的溶剂中，使用诸如氢化铝锂还原剂进行处理。通式VI化合物可通过如下烷基化处理得到通式VII化合物0。C-室温的温度下，在诸如二曱基曱酰胺的溶剂中、使用诸如曱基碘、乙基碘、异丙基碘或环戊基碘的烷基化试剂和诸如三乙胺或二异丙基乙基胺的有机石威进行处理。通式VII化合物可通过如下脱保护处理得到通式VIII化合物室温-70。C的温度下，在诸如曱醇或乙醇的醇溶剂中，使用例如镁屑进行处理。通式VIII化合物可通过如下处理而被酰基化0。C-室温的温度下，在诸如二氯甲烷或二氯乙烷的溶剂中，使用诸如4-硝基苯甲酰氯的被适当取代的苯曱酰卣和诸如三乙胺或二异丙基乙基胺的有机碱进行处理。硝基可在合适的条件下被还原为相应的通式IX的胺，所述条件例如在诸如1-20个大气压的氢气中、室温-60。C的温度下，在诸如乙酸乙酯、曱醇或乙醇的溶剂中，使用诸如披钯碳的催化剂进行催化氢化。通式IX的胺可通过如下处理被转化为相应的通式X的酰胺0。C-室温的温度下，在诸如二氯曱烷或二氯乙烷的溶剂中，使用诸如2-氯-5-氟苯曱酰氯的被适当取代的苯甲酰卣和诸如三乙胺或二异丙基乙基胺有才/L碱进行处理。案3的方法转化为通式XVII化合物。通式XI化合物可通过如下处理保护为通式XII化合物室温-70。C的温度下，在诸如DMF的溶剂中，使用例如千基溴和诸如氢化钠或氢化钾的^5威进行处理。通式XII化合物可转化为通式XIII化合物，其中保护基团的移除以及羰基的还原可通过在0。C-室温的温度下，在诸如乙醚或四氢呋喃的溶剂中，使用氲化铝锂进行处理而完成。通过如下处理将通式XIII胺转化为相应的通式XIV酰胺0°C-室温的温度下，在诸如二氯甲烷或二氯乙烷的溶剂中，使用诸如4-[(联苯基-2-羰基)-氨基]-苯曱酰氯的被适当取代的苯曱酰卣和诸如三乙胺或二异丙基乙基胺的有机碱进行处理。通式XIV化合物可在如下条件下被脱保护为式XV化合物，所述条件例如在诸如1-20个大气压的氢气中、室温-60。C的温度下，在诸如乙酸乙酯、甲醇或乙醇的溶剂中，使用诸如披钇碳的催化剂进行催化氢化。通式XV化合物可通过如下处理转化为通式XVI化合物0。C-室温的温度下，在诸如二曱基曱酰胺的溶剂中，使用例如诸如曱基碘、乙基碘、异丙基碘或环戊基碘的烷基化试剂和诸如三乙胺或二异丙基乙基胺的有才几石威进行处理。方案4通式I化合物可通过描述于方案4的方法被转化为通式XXVI化合物。通式I化合物可通过如下处理转化为通式XVII化合物0°C-室温的温度下，在诸如二曱基曱酰胺的溶剂中，使用诸如4-溴丁酸乙酯的经适当地保护的烷基化试剂和诸如碳酸钾或碳酸钠的碱进行处理。通式XVII化合物可通过如下处理转化为通式XVIII化合物5。C-室温的温度下，在诸如二氯曱烷或二氯乙烷的卣化溶剂中，使用诸如三氟化硼/乙醚的路易斯酸和三乙基曱硅烷进行处理。通式XVIII化合物可通过如下处理转化为通式XIX化合物0。C-室温的温度下，在诸如曱苯或二曱苯的非极性溶剂中，使用诸如叔丁醇钾的石威进行处理。通式XIX化合物可通过如下处理转化为通式XX化合物室温-回流温度的温度下，在诸如乙醇或异丙醇的醇溶剂中，使用冰醋酸和6iV盐酸进行处理。通式XX化合物可通过如下处理转化为通式XXI化合物室温-回流温度的温度下，在诸如乙醇的醇溶剂中，使用盐酸羟胺进行处理。通式XXI化合物可通过如下处理转化为通式XXII化合物室温-65i:的温度下，在诸如吡啶的溶剂中，使用二曱基氨基吡啶和对曱苯磺酰氯进行处理。通式XXII化合物可通过如下处理转化为通式XXIII化合物室温-回流温度的温度下，在诸如四氬呋喃的溶剂中，使用诸如硼烷合曱硫醚的还原剂进行处理。通式XXIII化合物可通过如下处理转化为通式XXIV化合物室温-回流温度的温度下，在诸如甲醇或乙醇的醇溶剂中，使用曱醛、甲酸进行处理。通式XXIV化合物可通过如下处理转化为通式XXV化合物室温-回流温度的温度下，在诸如曱醇、乙醇的醇溶剂中，使用镁屑进行处理。通式XXV化合物可通过如下处理转化为通式XVI化合物0。C-室温的温度下，在诸如二曱基曱酰胺的极性溶剂中以及在诸如三乙胺的碱的存在下，使用诸如4-[(联苯基-2-羰基)-氨基]-苯甲酰氯的被适当取代的苯曱酰卣进行处理。D.用途和制剂式I化合物可用于治疗诸如以下的疾病内耳病症、高血压、充血性心力衰竭、心机能不全、低钠血症、冠状动脉痉挛、心肌缺血、肝硬化、肾血管痉挛、肾机能不全、肾衰竭、糖尿病性肾病、脑水肿和脑缺血、中风、血栓形成、水潴留、攻击、强迫症、痛经、肾病综合征、焦虑症和中枢神经损伤。所述化合物的效果能够通过本领域已知的方法研究，所述方法是诸如在本文的下述生物学实施例1-5中描述的那些。因此，本发明提供治疗有需要的受试者所患的任何上述疾病的方法，所述方法包括给予药用有效量的式I化合物。可将所述化合物以任何传统给药途径给予患者，所述给药途径包括但不限于静脉内给药、口服给药、皮下给药、肌内给药、真皮内给药和胃肠外给药。本发明还提供包含1种以上(例如2、3或4种)本发明化合物以及可药用载体的药用组合物。为制备本发明药用组合物，按照传统的制药技术，将作为活性成分的1种以上式I化合物或例如它的盐与药用载体均匀地掺混。所述载体的形式取决于l^药方式的类型，例如口服给药、或诸如肌内给药的胃肠外给药。在制备口服剂型的组合物时，可使用任何常规的药用介质。因此，对于诸如混悬液、酏剂和溶液剂的液体口服制剂，合适的载体和添加剂包括水、二醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于诸如散剂、胶嚢剂、胶嚢形片剂、软胶嚢剂和片剂的固体口服制剂，合适的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于易于给药，片剂和胶嚢剂代表最便利的口服剂量单位形式，在此情况下通常使用固体药用载体。如有需要，可通过标准技术将片剂包糖衣或包肠溶衣。对于胃肠外给药，载体通常应包括无菌水，但是还可包含其它成分，所述成分例如用于诸如助溶的目的、或用于防腐。还可制备可注射的混悬液，在此情况下可使用合适的液体载体、悬浮剂等。本文的药用组合物在每剂量单位(例如一片片剂、一粒胶嚢剂、一包散剂、一支注射剂、一茶匙等)中，可包含递送上述有效剂量所需活性成分的量。本文的药用组合物在每单位剂量单位(例如一片片剂、一粒胶嚢剂、一包散剂、一支注射剂、一粒栓剂、一茶匙等)中，可包含约O.lmg~lg活性剂。非限制性实例包括0.2mg、0.5mg、0.75mg、1mg、1.2mg、1.5mg、2mg、3mg、5mg、7mg、10mg、25mg、50mg、100mg、250mg和500mg剂量。然而，所述剂量可才艮据患者的要求、待治疗的疾病的严重程度以及所使用的化合物而变化。既可采用每日给药，又可采用周期性给药(post-periodicdosing)。优选这些组合物为诸如片剂、丸剂、胶嚢剂、散剂、颗粒剂、无菌胃肠外溶液剂或混悬液、计量气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、针剂、自动注射装置或栓剂的单位剂量形式；所述组合物用于口服、胃肠外、鼻内、舌下或直肠给予，或用于通过吸入或吹入的方式给予。或者，所述组合物可作为适于每周一次或每月一次给予的形式存在；例如，活性化合物不溶性盐(诸如癸酸盐)可适于为肌内注射提供长效制剂。为制备诸如片剂的固体组合物，将主要活性成分与药用载体例如传统的压片拼料(诸如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其它药用稀释剂(例如水)混合，以形成包含本发明化合物或其可药用盐的均匀混合物的固体处方设计前组合物(preformulationcomposition)。当将这些处方i殳计前组合物描述为均匀的时，是指将活性成分均匀地分散于整个组合物中以使可易于将所述组合物进一步分为同等有效的剂型，诸如片剂、丸剂和胶嚢剂。随后将该固体处方设计前组合物进一步分为所述类型的含有0.1mg至约1000mg或1000mg以上的本发明活性成分的单位剂型。可将所公开的组合物的片剂或丸剂包衣、或另行配合以提供具有长效优点的剂型，例如所述片剂或丸剂可包含内剂量组分和外剂量组分，后者以包封前者的形式存在。所述两种组分可通过肠溶层分隔，所述肠溶层具有如下用途抵抗胃的消化作用并允许内组分完整地到达十二指肠或延緩释放。多种材料可用作这种肠溶层或包衣材料，所述材料包括许多高分子酸以及诸如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素等材料。可将本发明新型组合物掺混为液体形式以用于口服给药或注射给药，所述形式包括水溶液剂、经适当矫味的糖浆剂、水混悬液或油混悬液、和使用食用油(诸如棉花籽油、芝麻油、椰子油或花生油)水混悬液的^剂或悬浮剂包括合成和天然树胶，诸如西黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、曱基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。当制备本发明化合物的方法产生立体异构体的混合物时，这些异构体可通过诸如制备色谱法的传统技术分离。可将所述化合物制备为外消旋形式，或各个对映异构体通过对映体特异性合成或对映体选择性合成、或通过拆分制备。所述化合物可例如通过标准技术拆分为其对映异构体组分，诸如通过成盐而形成非对映异构体对。所述化合物也可以通过以下方法拆分形成非对映异构体的酯或酰胺，接着色谱分离，并除去手性助剂。或者，所述化合物可用手性HPLC色谱柱进行拆分。有利的是，本发明化合物可通过单个日剂量给予，或总剂量可通过每天2、3或4次、每周1次、每两周1次、每月1次的分剂量给予。而且，本发明化合物可通过局部使用合适的鼻内载体而以鼻内形式给予、或通过本领域普通技术人员已知的经皮皮肤贴剂给予。若以经皮递药系统形式给予，剂量给予在给药方案期间自然会是连续的而非间断的。例如，就用于口服给药的片剂或胶嚢剂形式而言，能够将活性药物成分与诸如乙醇、甘油、水等的口服、无毒的可药用惰性载体組合。而且，当希望或需要时，还可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入所述混合物。合适的粘合剂包括但不限于淀粉，明胶，诸如葡萄糖或(3-乳糖的天然糖，玉米增甜剂，诸如阿拉伯胶、西黄蓍胶的天然和合成树胶，或油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯曱酸钠、醋酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、曱基纤维素、琼脂、皂土、黄原胶等。液体形式能够存在于诸如合成和天然树胶的经适当矫味的悬浮剂或分散剂中，所述树胶例如有西黄蓍胶、阿拉伯胶、曱基纤维素等。就胃肠外给药而言，无菌混悬液和溶液剂是所期望的形式。在需要静脉内给药时，采用通常包含合适的防腐剂的等渗制剂。本发明化合物还能够以诸如小型单层嚢泡、大型单层嚢泡和多层嚢泡的脂质体递药系统的形式给予。脂质体能够由诸如胆固醇、硬脂胺或磷酸卵磷脂的多种磷脂形成。的单克隆抗体而递送。本发明化合物还可与作为靶向药物载体的可溶聚合物连接。这种聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺苯酚(polyhydroxypropylmethacrylamidephenol)、聚羟基-乙基天冬酰胺苯酚(polyhydroxy-ethylaspartamidephenol)、或经棕榈酰残基取代的聚氧乙烯聚赖氨酸(polyethyleneoxidepolylysine)。而且，本发明化合物可与可用于控制药物释放的生物可降解聚合物类连接，所述聚合物例如有聚乳酸、聚e-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。当需要治疗血管阻力疾病时，可根据本领域所制定的给药方案将本发明化合物于任何上述组合物中给予。所给予的理想剂量可易于由本领域技术人员确定，并随所使用的特定化合物、'给药方式、制剂的规格、给药方式和疾病状况的进展而改变。另外，与所治疗的具体患者相关的因素可导致调整剂量的需要，所述因素包括患者年龄、体重、々大食和给药时间。以下实施例意名夂举例说明本发明而非限制本发明。E.实施例实施例14-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-5-氧代-l-(曱苯-4-磺酰基)-2，3,4,5-四氢-1//-苯并问氮杂草-4_甲酸乙酯(1)向(TC的2，3,4，5-四氢-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-氧代-1//-1-苯并氮杂蕈-4-曱酸乙酯(6.5g,16.8mmol)的DMF(100mL)溶液中加入N-(3-溴丙基)邻苯二曱酰亚胺(5.4g,20mmol)，随后加入碳酸钾(4.64g,33.6mmol)，并将所得反应混合物在升温至室温的同时搅拌18小时。将所得反应混合物倾倒于1〃HC1中，并用乙醚(2x100mL)萃取。将合并的乙醚萃取液用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。于乙醇中重结晶，得到4.5g白色固体状的l(理论值9.64g，收率47%)。!HNMR(CDC13)7,8(m，2H)，7.7(m，2H)，7.5(m,2H),7-35(m，4H),7.2(m，2H)，4.1(q，J=3Hz，2H),3.95-3.90(m,1H),3.65(t，J=4Hz,2H),2.45(m,1H),2.4(s,3H),1.95-1.9(m，1H),1.75(m，1H),1.65(m，1H)，1.55-1.45(m,2H)，1.05(t，J=4Hz,3H).MS(ES)附/z597(MNa)+实施例24-[3-(l，3-二氧代-l,3-二氢-异吲哚-2-基)-丙基]-5-氧代-l-(甲苯-4-磺酰基)_2，3，4,5-四氢-l乐苯并问氮杂草斗曱酸乙酯(2)向0。C的邻苯二曱酰亚胺1(3.5g,6.1mmol)的二氯曱烷(200mL)溶液中加入三乙基曱硅烷(2.79g,24mmol)，随后加入三氟曱基乙酸(trifluomethylaceticacid)(1.39g,12.2mmol)。随后，再力口入BF3.Et20(1.28g，9mmol)和MeS03H(0.88g),并将所得反应混合物于0。C搅拌30分钟。将该反应混合物升温至室温并额外搅拌1小时。将所得反应混合物倾倒于水中，并用二氯曱烷(2x100mL)萃取。将合并的二氯曱烷萃取液用饱和NaHC03洗涤，并用无水硫酸钠干燥，得到3g黄色油状的2(理论值:3.42g,收率:88%)。H画R(CDC13)7.9(m，2H)，7.75(m,2H),7.6(m,2H)，7.35(m,2H),7.15画7.0(m,4H)，4.05-4.95(m,2H),3.6(m，2H),2.6(m,1H)，2.4(m,1H),2.35(s,3H),2.3画2.2(m,1H),2.7-4(m，5H),l.l(m,3H).MS(ES)w/z561(MH)+实施例31,2，3，5-四氢-1-(4-曱基苯基磺酰基)-螺[4//-1-苯并氮杂草-4,3，-哌啶]-2，-酮(3)向2(1.5g，2.7mmol)的曱醇(120mL)溶液中加入肼(200mL),并将所得反应混合物于75'C搅拌3小时。将该反应混合物真空浓缩。通过色谱法(Si02,EtOAc洗脱液)得到400mg3(理论值1.04g,收率39%)。H画R(CDC13).7.6(d,J=7Hz,2H),7.45(m,1H),7.35画7.15(m,4H),7.0(m,1H),6.15(brs,1H),4.35(m，1H),3,3(m,1H),3.2(m,2H),2.65(m,1H),2.4(m,1H),2.35(s,3H),2.2(m,1H),2.05(s,2H),1.75-1.6(m，2H),1.5-1.35(m,2H),1.3隱1.2(m,1H).MS(ES)m/z385(MH)十买施例4螺[4//-1-苯并氮杂草-4,3，-哌啶]，1,2,3,5-四氢-1-(4-曱基苯基磺酰基)-(4)HN飞向室温的化合物3(l.Og，2.6mmol)的乙醚(50mL)溶液中加入LAH(198mg,5.2mmol)，并将所得反应混合物于室温搅拌24小时。将该反应混合物用饱和碳酸钾猝灭，并用乙醚萃取(2x50mL)。将合并的乙醚萃取液用无7jC琉酸钠干燥，并真空浓缩，得到800mg油状的4(理论值962mg,收率:89%)。'H雨R(CDC13).7.65(d，J=7Hz，2H)，7.35-7.15(m，5H)，7.05-7.0(m,1H),3.8(m,1H),3.65-3.6(m,1H)，3.55(m,1H),3.1(m,1H),2.85-2.5(m,2H),2.4(s,3H),2.3(s，2H),2.2(m,1H),1.7(m,1H),1.55-1.l(m,2H),0.85(m,2H).MS(ES)附/z371(MH)+实施例51，2，3,5-四氢-1，-曱基-1-(4-曱基苯基磺酰基)-螺[4//-1-苯并氮杂草-4,3，画哌啶](5)MeN，向0。C的4(110mg,0.30mmol)的DMF(10mL)溶液中加入TEA(150mg，1.5mmol)，随后加入曱基碘(0.2mL)，并将所得反应混合物在升温至室温的同时搅拌2小时。将所得反应混合物倾倒于水中，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩，得到100mg油状的5(理论值107mg，收率94%)。'H画R(CDC13)7.6(d，J=7Hz,2H)，7.3-7.15(m5H),7.1(m,1H),3,8(m,1H),3.6(m，1H)，2.45(s，3H),2.35-2.3(m,2H),2.2-2.1(m,2H),2.1(s,3H),1.9(m,1H)，1.8(m,1H),1.7(m，1H),1.45國1.35(m,3H),l.l(m,1H)，0.95(m，1H).MS(ES)m/z385(MH)+实施例61,2，3,5-四氢-1，-曱基-螺[4//-1-苯并氮杂草-4，3，-哌啶](6)向室温下的5(50mg,0.14mmol)的曱醇(15mL)溶液中加入镁屑(18mg)并将所得反应混合物于70。C搅拌18小时。将该反应混合物用饱和氯化铵猝灭，并用乙酸乙酯(3x15mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液用无水硫酸钠干燥，并真空干燥，得到23mg油状的6(理论值107mg,收率21%).'H丽R(CDC13).7.0(m,2H)，6.8(t,J=7Hz，1H),6.65(d,J=7Hz,1H),3.75(m,1H),3.1(m,2H),2.95-2.8(m,1H),2.6(m,1H),2.4-2,15(m，2H),2.2(s,3H),2.1(m，1H)，1.8(m,1H)，1.7-1.5(m,3H),1.35-1.25(m,1H),1.2-1.l(m,1H).MS(ES)w/z231(画)+实施例71,2,3，5-四氢-1，-甲基-1-(4-氨基苯曱酰基)-螺[4//-1-苯并氮杂草-4,3，-哌咬](7)NH向0。C的6(150mg，0.65mmol)的二氯曱垸(50mL)溶液中加入TEA(150mg),随后加入4-硝基苯甲酰氯(180mg，0.98mmol),并将所得反应混合物在升温至室温的同时搅拌2小时。将所得反应混合物倾倒于liVNaOH中，并用二氯甲烷(2x50mL)萃取。将合并的二氯甲烷萃取液用无水硫酸钠干燥，并真空千燥得到粗胺。向粗硝基化合物的曱醇(25mL)溶液中加入10%Pd/C(15mg)，并将所得反应混合物于ParrShaker装置中、在20psi下氢化4小时。将该反应混合物用Celite硅藻土过滤，并将所得滤液真空浓缩得到100mg黄色油状的7(理论值105mg，收率95%)。!HNMR(CDC13)7.85(m，1H),7.2(m，1H),7.05(m，1H),7.0-6.9(m,2H),6.6画6.5(m，2H),6.3(d，J=7Hz,1H),4.7(m,1H)，4.5(m,1H)，4.2(m，1H),2.8(m,1H)，2.5(m,1H),2.4(m，2H),2.1(m，2H)，1.7(m，2H),2.5(m，2H).MS(ES)Wz350(固)+实施例82-氯^_[4-{(2，3-二氢-1，-甲基-螺[4^1-苯并氮杂萆-4，3-哌啶}-1(5//)-基)羰基}苯基]-5-氟-苯曱酰胺(8)MeN、曱烷(10mL)溶液中加入TEA(0.25mL)，随后加入2-氯-5-氟苯甲酰氯(22mg,0.11mmol)，并将所得反应混合物在升温至室温的同时搅拌2小时。将所得反应混合物倾倒于liVNaOH中，并用二氯曱烷(2x50mL)萃取。将合并的二氯曱烷萃取液用无水石危酸钠干燥并真空干燥。通过色语法(Si02，10%MeOH-EtOAc洗脱液)得到15mg白色固体状的8(理论值29mg,收率52%)。'HNMR(CDC13).8.1(brs,1H)，7.45-7.3(m,2H)，7.2-7.1(m,3H)，7.1-7(m,3H)，7.0-6.9(m,1H)，6.6-6.5(m,1H),4.8-4.5(m，1H)，3.2-3.0(m,2H),2.9陽2.8(m,2H),2.4墨2.3(m,1H)，2.2(brs,3H),2.1(brs，2H)，1.85(m,1H),1.8画1.6(m,2H),1.6-1.3(m，2H),1.0-0.9(m,1H).MS(ES)m/z506(M)+实施例9豕[4-[(2,3-二氢-1，-乙基-螺{4乐1-苯并氮杂萆-4,3，-哌啶}-1(5//)-基)羰基]苯基HU，-联苯基]-2-甲酰胺(9)如实施例5-8所述，由化合物4、乙基硤和联苯基-2-曱酰氯制备标题化合物。HNMR(CDC13).7.9(d,J=7Hz,1H),7.55-7.45(m,1H),7.4画7.3(m，8H)，7.2(m,1H)，7.1-7.0(m，2H)，6.9-6.85(m,3H)，7.5(m,1H),4.75-4,5(m,1H)，3.2誦2.9(m，2H),2.85画2.75(m，1H),2.65-2.45(m,1H),2.4-2.3(m，2H),2.25國2.1(m，1H),2.1國2.0(m，1H),2.85-1.4(m,6H),1.05(m，1H)，0.9(m,1H).MS(ES)m/z544(顧)+Et实施例10从[4-[(2，3-二氢-1，-曱基-螺{4//-1-苯并氮杂草-4,3，-哌啶}-1(5//)-基)羰基]苯基}-[1，1，-联苯基]-2-曱酰胺(10)如实施例5-8所述，由化合物4、甲基碘和联苯基-2-曱酰氯制备标题化合物。'NMR(CDC13)7.9(d，J=7Hz,1H),7.55-7.45(m,1H),7.45-7.25(m,8H)，7.15(m，1H)，7.1-7.0(m，1H),6.95-6.85(m,1H)，7.6(m，1H)，5.85(m，1H)，4.95(m,1H)，3.35-3.25(brs，2H),2.95誦2.8(m,1H),2.8-2.7(m，1H),2.6-2,45(m,1H),1.8曙1.7(m，3H)，1.6(brs，3H)，1.5-1.35(m,1H).MS(ES)w/z530(顧)+实施例114-[2-(l,3-二氧代-l，3-二氬-异吲哚-2-基)-乙基]-5-氧代-l-(曱苯-4-磺酰基)-2,3,4,5-四氢-lH-苯并问氮杂草-4-曱酸乙酯(11)如实施例1所述，由5-氧代-1-(甲苯-4-磺酰基)-2,3，4，5-四氢-1&苯并问氮杂草-4-曱酸乙酯和N-(2-溴乙基)邻苯二曱酰亚胺制备标题化合物。!HNMR(CDC13)7.85(m,4H),7.75(m,4H),7.55-7.45(m,2H)，7.4-MeN、页7.35(m,1H),7.25-7.2(m,IH)，4.2-4.0(m.,6H)，3.9-3.85(m，1H),3.65-3.55(m，3H),3'4(brs，1H),2.4(s,3H),2.4-2.35(m，1H),1.35國1.15(m，3H).MS(ES)m/z583(顧a)十实施例124-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-乙基]-1-(曱苯-4-磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并[6]氮杂草-4-甲酸乙酯(12)如实施例2所述，由化合物11制备标题化合物。!HNMR(CDC13)7.9-7,85(m，2H),7.85-7.8(m，2H),7.75-7.65(m,3H),7.6(m，IH)，7.3-7.2(m，2H),7.15-7.0(m，2H)，4.1(t，J=7Hz,2H)，4.0-3.85(m,IH)，3.6(t,J=7Hz,2H)，2.65國2.5(m，2H),2.4(s，2H),2.35-2.2(m，IH)，2.0-1.9(m,1H),1.85-1.65(m,2H),L15(m，J=7Hz,2H).MS(ES)m/z569(画a)十实施例131，2，3，5-四氢-1-(4-曱基苯基磺酰基)-螺[4/-1-苯并氮杂草-4，3，-吡咯烷]-2，-酮(12)如实施例3所述，由化合物12制备标题化合物。!H画R(CDC13)7.6(m,2H),7.35(m，2H)，7.25-7.2(m，3H)，7.15-7.1(m，1H)，4.4-4.3(m,1H)，3.3-3.15(m,3H)，2.65(m，2H)，2.4(s，3H),2.3-2.15(m，4H)，1.75國1.6(m,2H),1.6-1.5(m，1H).MS(ES)w/z371(MH)十实施例141,2,3,5-四氢-1，-苄基-1-(4-曱基苯基磺酰基)-螺[4仏1-苯并氮杂萆-4,3，-吡咯烷]-2，-酮(14)向室温下的经保护的酰胺13(1.8g,4.9mmol)的DMF溶液中加入氢化钠(175mg,7.3mmol),随后加入苄基溴(1.25g，7.3mmol)，并将所得反应混合物于室温搅拌4小时。将所得反应混合物倾倒于水中，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤，用无7JC琉酸钠干燥，并真空浓缩。通过色谱法(Si02，EtOAc洗脱液)提供1.9g棕色油状的14(理论值2.25g,收率84%)。NMR(CDC13)7.6(d,J=8Hz,2H)，7.4(m,1H)，7.35-7.25(m，5H)，7.2画7.1(m，4H),7.0(d,J=7Hz,1H)，4.45-4.3(m,3H),3.25-3.15(m，1H)，3.15-3.0(m，2H)，2.55(m,1H),2.4(s，3H),2,3-2.15(m,2H)，1.65-1.55(m，1H)，1.55-1.4(m，2H).MS(ES)m/z461(固)+实施例151,2,3,5-四氢-1，-千基-螺[4//-1-苯并氮杂草-4,3，-吡咯烷](15)'N一TsH向(TC下的经保护的酰胺14(250mg,0.56mmol)的乙醚溶液中加入氢化铝锂(85mg,2.24mmol)，并将所得反应混合物在升温至室温的同时搅拌16小时。将所得反应混合物倾倒于冷饱和碳酸钾中，并用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩得到200mg白色固体状的15(理论值242mg,收率82%)。'HNMR(CDC13)7.35-7.25(m,4H),7.2-7.15(m,1H),7.1-7.05(m，1H),7.05-6.95(m,1H),6.85画6.75(m,1H),6.7-6.6(m,1H)，3.6(d，J=6Hz，2H),3.05-2.95(m，2H)，2.85画2.75(m,2H),2.75-2.65(m，1H),2.6-2.5(m,1H)，2.45-2.4(m，1H)，2.3-2.3(m，1H)，1.85-1.75(m，2H)，1.7-1.6(m，1H),1.6-1.45(m,1H).MS(ES)m/z293(顧)+实施例16A44-[(2，3-二氬-l，-千基-螺(4/M-苯并氮杂萆-4,3，-吡咯烷卜l(5^-基)羰基]苯基}-[1,1，-联苯基]-2-曱酰胺(16)向室温的胺15(180g，62mmol)的二氯曱烷溶液中加入三乙胺(250mg,2.48mmol)，随后加入4-[(联苯基-2-羰基)-氨基]-苯甲酰氯(310mg，0.93mmol),并将所得反应混合物于室温搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩。通过色语法(Si02，50%EtOAc-己烷洗脱液)得到120mg黄色固体状的16(理论值366g,收率:33%)。NMR(CDC13)7.6(d,J=8Hz,2H),7.4(m，1H),7.35誦7.25(m,5H)，7.2-7.1(m,4H)，7.0(d,J=7Hz,1H),4.45-4.3(m,3H)，3.25曙3.15(m,1H),3.15-3.0(m，2H)，2.55(m,1H),2.4(s,3H)，2.3-2.15(m，2H)，1.65-1.55(m,1H),1.55-1.4(m，2H).MS(ES)附/z461(MH)+实施例17A44-[(2，3-二氢-螺(4/M-苯并氮杂草-4，3，-吡咯烷H(5^)-基)羰基]苯基}-[1,1，-联苯基]-2-曱酰胺(17)向室温的16(45mg，0.1mmol)的曱醇(20mL)溶液中加入浓HCl(0.25mL)，随后加入25%披钯碳(5mg),并将所得反应混合物在14psi、室温下进行ParrShaker氢化3小时。将该反应混合物用Celite硅藻土过滤，并将所得滤液真空浓缩。将残余物吸收入二氯曱烷，用饱和碳酸氬钠洗涤，并用无水硫酸钠干燥并真空浓缩，得到40mg黄褐色固态的17(理论值50mg,收率:80%)。!HNMR(CDC13)87.95(d，J=7Hz,1H),7.55-7.4(m,2H),7.4-7.3(m,5H),7.25國7.2(m,1H),7.15-7.0(m，3H)，6.95-6.8(m,2H)，6.6-6.5(m，1H),4.9-4.7(m，1H),3.25-3.0(m,2H)，3.0-2.8(m,2H0，2.75-2.5(m，1H),2.5-2.1(m,1H)，2.1曙1.95(m，1H)，1.95-1.5(m,2H).MS(ES)w/z502(MH)+实施例18H)向室温的17(35mg,0.07mmol)的二氯曱烷(15mL)溶液中加入三乙胺(28mg,0.28mmol)和溴代环戊烷(21mg，0.14mmol),并将所得反应混合物于室温搅拌1小时。将所得反应混合物倾倒于NaOH中，并用二氯曱烷(2x50mL)萃取。将合并的二氯曱烷萃取液用无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过色语法(Si02，5%MeOH-EtOAc洗脱液)得到白色固体状的18(理论值39mg,收率66%)。!HNMR(CDC13)7.85(d,J=7Hz，IH)，7.5(m,IH)，7.4(m，1H),7.4-7.25(m,5H),7.15誦7.05(m,2H),7.0-6.95(m,2H),6.9-6.8(m，4H),6.6-6.5(M,IH)，5.0-4.5(m,IH)，3.7-3.6(m，1H),3.55-3.45(m,1H)，3.3國3.0(m,3H),2.7画2.35(m,3H),2.0-1.9(m，1H),1.85-1.6(m,5H),1.55-1.4(m，3H),0.95-0.8(m，1H).MS(ES)m/z570(画)+实施例19^_[4_[(2,3-二氢-1，-曱基-螺{4//-1-苯并氮杂草-4,3，-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基]苯基Hl，l，-联苯基]-2-甲酰胺(19)备标题化合物。画R(CDC13)7.9(d，J=7Hz,1H)，7.55-7.2(m,9H),7.1-7.05(m，1H),7.05國7.0(m,2H)，6.95(m,6.8(m，3H)，6.6-6.5(m,1H)，4.95-4.7(m，1H),3.2-3.1(m,1H)，3.0-2.8(m,3H)，2.65陽2.5(m,3H)，1.95(s，3H)，1.95-1.75(m,2H)，1.45-1.3(m，1H).MS(ES)w/z516(画)+实施例20^-[4-[(2，3-二氢-1，-异丙基-螺{4//-1-苯并氮杂草-4，3，-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基]苯基HU，-联苯基]-2-甲酰胺(20)如实施例18所述，由化合物17和异丙基硪制备标题化合物。HNMR(CDC13)7,85(d，J=7Hz,1H),7.6-7.5(m,2H),7.4画7.3(m，5H)，7.15-7.05(m,1H)，7.05画6.95(m,2H)，6.9-6.8(m,2H)，6.65-6.55(m，1H),5.04.75(m，1H),3.75-3.6(m，1H)，3.6誦3.45(m，1H),3.3-3.l(m,2H)，2,7-2.55(m,1H),1.8國1.6(m,3H)，0.95-0.8(m,1H).MS(ES)m/z544(MH)十实施例217\44-[(2，3-二氢-1，-环丙基曱基-螺{4//-1-苯并氮杂萆-4,3，-吡咯烷}-，1，-联苯基]-2-曱酰胺(21)如实施例18所述，由化合物17和环丙基曱基溴制备标题化合物。!HNMR(CDC13)7.85(d,J=7Hz,IH)，7.6-7.5(m,2H)，7.35-7.25(m，5H),7.25-7.15(m，1H)，7.1隱7.0(m,2H)，6.95-6.85(m,3H)，6.55(d,J=7Hz,1H)，4.85-4.6(m,1H)，3.2-3.l(m,1H)，2.95-1.6(m，3H)，2.55誦2.15(m,2H),1.85-1.55(m,3H),0,5-0.4(m，2H)，0.15-0,05(m，2H).MS(ES)Wz556(丽)十实施例22^-[4-[(2,3-二氢-1，-乙酸甲酉旨-螺{4/7-1-苯并氮杂草-4，3，-吡咯烷}-1(5^-基)羰基]苯基Hl，l，-联苯基]-2-曱酰胺(22)o一如实施例18所述，由化合物17和溴代乙酸曱酯制备标题化合物。!HNMR(CDC13)7.85(d，J=7Hz，1H)，7.55-7.4(m，2H),7.4-7.3(m,5H),7.25-7.2(m，1H)，7.1-7.05(m,1H)，7.05-6.95(m，2H)，6.95-6.85(m,4H)，6.55-6.45(m，1H),4.85國4.65(m，1H)，3.75(m，3H)，3.4-3.25(m，2H),3.2-3.2(m,1H)，3.0-2.7(m，4H)，2.55画2.45(m,1H),1.9誦1.75(m,1H),1.75-1.6(m,2H).MS(ES)m/z574(固)+实施例23^-[4-[(2，3-二氬-1，-乙酸乙酉旨-螺{4//-1-苯并氮杂草-4，3，-吡咯烷}-1(5//)-基)羰基]苯基}-[1，1，-联苯基]-2-曱酰胺(23)如实施例18所述，由化合物17和溴代乙酸乙酯制备标题化合物。!HNMR(CDC13)7.85(d,J-7Hz，IH)，7.55-7.4(m,2H),7.4画7.3(m,5H),7.25誦7.2(m,1H)，7.1-7.05(m,1H)，7.05-6.95(m，2H),6.95-6.85(m,4H)，6.55-6.45(m，1H),4.85-4.65(m，1H),3.4-3.25(m，2H),3.2-3.2(m,1H)，3.0-2.7(m，4H),2.55-2.45(m，1H)，1.9-1.75(m，1H),1.75扁1.6(m，2H),1.3-1.2(m,3H).MS(ES)附/z588(固)十实施例24A44-[(2,3-二氢-r-乙酸-螺H/M-苯并氮杂草4，r-吡咯烷H(5^-基)羰基]苯基}-[1，1，-联苯基]-2-曱酰胺(24)OH通过使用17VNaOH碱水解化合物23而制备标题化合物。MS(ES)m/z560(MH)+实施例25A44-[(2，3-二氢-l，-丙酮酸乙酉旨-螺(4i7-l-苯并氮杂草-4，3，-吡咯烷卜1(5//)-基)羰基]苯基}-[1，1，-联苯基]-2-曱酰胺(25)如实施例18所述，由化合物17和溴代丙酮酸乙酯制备标题化合物。!HNMR(CDC13)7.85(d,J=7z,1H),7.55-7.4(m，2H)，7.4画7.3(m,5H),7.15-7.05(m,3H),7.05画6.85(m，5H)，6.65(m,J=7Hz，1H),4.85-4.65(m，1H),4.2(q，J=7Hz,2H)，3.7-3.5(m，2H)，3.45-3.3(m，2H)，3.25画3.1(m,2H)，2.95-2.75(m,1H),2.75國2.6(m，1H),1.8-1.6(m,2H)，1.3(t,J=7Hz，3H).MS(ES)m/z616(應)+实施例26^-[4-[(2，3-二氢-1，-丙酮酸-螺{4//-1-苯并氮杂草-4,3，-吡咯烷}-1(5/^)-基)羰基]苯基HU，-联苯基]-2-曱酰胺(26)、OH通过使用17VNaOH碱水解化合物26而制备标题化合物。NMR(CDC13)7.85(d,J=7z，1H),7.55-7.4(m，2H),7.4-7.3(m，5H),7.15-7.05(m，3H)，7.05-6.85(m，5H)，6.65(m，J=7Hz，1H),4,85-4.65(m，1H)，3.7-3.5(m，2H)，3.45-3.3(m，2H)，3.25-3.l(m,2H)，2.95-2.75(m，1H)，2.75-2.6(m,1H),1.8-1.6(m,2H).MS(ES)w/z588(MH)+实施例27iV-[4-[(2,3-二氢-r-乙酰基-螺(4/M-苯并氮杂草-4,3，-吡咯烷卜l(5/i)-基)羰基]苯基}-[1,1，-联苯基]-2-曱酰胺(27)如实施例18所述，将标题化合物由化合物17和乙酰氯制备。&NMR(CDC13)7.85(d,J=7Hz，1H),7.55-7.4(m，2H),7.4画7.3(m,5H),7.15-7.0(m，3H)，6.95-6.85(m,5H),6.65-6.55(d，J=7Hz,1H),4.85-4.65(m，1H)，3.7-3.5(m，2H)，3.25-3.l(m,1H),2.95-2.75(m,1H)，2.65-2.55(t，J=7Hz,2H),2.05(s,3H)，1.95-1.85(m，2H)，1.8-1.6(m，1H)，1.25(tJ=7Hz,2H).MS(ES)m/z544(固)+实施例28iV-[4-[(2,3-二氢-r-(A^，7^-二曱基氨基乙酰基-螺{4//-1-苯并氮杂罩-4,3，-吡咯烷}-1(5//>基)羰基]苯基}-[1，1，-联苯基]-2-曱酰胺(28)如实施例18所述，由化合物17和N，N-二曱基甘氨酸制备标题化合物。NMR(CDCb)7.85(d，J=7Hz，1H),7.55-7.4(m,2H),7.4-7.3(m，5H),7.2-7.0(m，4H),7.0-6.85(m，4H),6.65画6.55(d,J=7Hz，1H)，4.85-4.65(m,1H),3.7画3.5(m,2H),3.4曙3.25(m，1H)，3.2-3.0(m,2H),2.95-2.85(m,1H),2.7-2.5(m,1H),2.35(s，3H)，2.25(m,1H)，1.75-1.6(m，1H)，1.8-1.6(m，1H),1.4(t,J=7Hz，2H).MS(ES)m/z587(MH)+实施例294-(3-乙氧基羰基-丙基)-5-氧代-1-(4-曱基苯基磺酰基)-2,3,4,5-四氢-1//-苯并间氮杂草-4-曱酸乙酯(29)向4.67g(12.1mmol)的1的DMF(24mL)溶液中加入K2CO:9、9。2EtC02Et(25.0g，18.1mmol)。将所得悬浮液用4-溴丁酸乙酯(1.90mL,13.3mmol)处理，同时于室温、氮气氛下机械搅拌。18小时后，将所得反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并通过加入1NHC1(30mL)水溶液猝灭。将所得各层分离，并将有机层用饱和NaHC03水溶液、水和盐水连续萃取。随后将有机萃取液用无水MgS04干燥，并真空浓缩。将残余物通过色谱法，在硅胶色谦柱上使用乙酸乙酯/己烷(3:7)洗脱进行纯化，得到油状的化合物51(4.76g，79%)。实施例304-(3-乙氧基羰基-丙基)-l-(4-甲基苯基磺酰基)-2,3,4，5-四氢-l/f-苯并问氮杂草-4-甲酸乙酯(30)将化合物29(4.76g，9.48mmol)溶解于45mL污水1,2-二氯乙烷，冷却至5。C,并用三氟乙酸(1.3mL)、BF3.Et20(1.4mL)、无水曱磺酸(3.2mL)和三乙基甲硅烷(5.7mL)处理。将该反应物经18小时緩慢升温至室温。将该反应物冷却至5°C，并小心地用饱和NaHC03水溶液(IOOmL)猝灭。将该反应混合物用乙酸乙酯(IOOmL)萃取，并将乙酸乙酯萃取液用饱和NaHC03水溶液、水、盐水(2x)萃取，用Na2S04干燥，并真空浓缩获得油状物。将该油状物通过色谱法，在硅胶色谱柱上使用己烷/乙酸乙酯(17:3)洗脱进行纯化，以获得2.43g(53%)无色油状的化合物30。实施例311,2，3,5-四氢-1-[(4-曱基苯基)磺酰基]-2，-氧代-螺[4//-1-苯并氮杂草-4，1，-环戊烷]-3，-曱酸乙酯(31)将化合物30(2.43g，4.98mmol)溶解于甲笨(25mL),并于室温用叔丁醇钾(0.843g,7.52mmol)处理。l小时后，将该反应混合物用0.5NHCl水溶液(30mL)猝灭，并用乙酸乙酯(30mL)萃取。将所得的乙酸乙酯萃取液用水、饱和NaHC03水溶液、水、盐水洗涤2次，用无水Na2S04千燥，并真空浓缩。将残余物通过色镨法，在硅胶色谱柱上使用己烷/乙酸乙酯(4:l)洗脱进行纯化，获得1.71g(78%)固体状的31。实施例321，2，3,5-四氢-1-[(4-曱基苯基)磺酰基]-螺[4//-1-苯并氮杂草-4,1，-环戊烷]-2，-酮(32)将化合物31(6.70g，15.2mmol)与乙醇(23mL)、乙酸(23mL)和6NHC1水溶液(23mL)混合，并在加热回流下搅拌2.5小时。将所得反应混合物冷却至室温并真空浓缩，以获得5.36g(95%)化合物32。20实施例331,2，3，5-四氩-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-螺[4//-1-苯并氮杂草-4，1，-环戊烷]-2'-酮肟(33)将化合物32(0.50g，1.35mmol)与乙醇(21mL)、吡啶(4mL)和盐酸羟胺(376mg,5.4mmol)混合，并在加热回流下撹拌5小时。将所得反应混合物冷却至室温，真空浓缩，并将残余物吸收入二氯曱烷。将有机层用水萃取，用无水MgS04干燥，并真空浓缩以获得515mg(99%)透明薄膜状的化合物3。实施例341，2，3,5-四氢-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-螺[4//-1-苯并氮杂草-4,2，-哌啶]-6，-酮(34)化合物33(515mg，1.34mmol)与吡啶(10mL)、4-二甲基氨基吡p定(IOmg,0.08mmol)、对曱#^黄酰氯(639mg,3.35mmol)混合，并在65。C下加热搅拌3小时。将所得反应混合物冷却至室温，真空浓缩。将残余物吸收入二氯甲烷，并将有机层用2NHC1水溶液、饱和NaHC03水溶液连续萃取2次，用无水MgS04干燥、真空浓缩，并通过色谱法，在