NG体育,ng体育官方网站

专利名称：新型多螺环化合物、其在治疗疟疾或弓形体病中的应用以及其制备方法 新型多螺环化合物、其在治疗疟疾或弓形体病中的应用以 及其制备方法本发明涉及新型多螺环化合物、其在治疗疟疾或弓形体病中的应用以及其制备方法。顶复门(phylum des apicomplexes)包括数千种单细胞寄生虫物种，这些寄生虫是主要的感染性疾病的原因，所述感染性疾病包括疟疾(由疟原虫属(Plasmodium)的寄生 虫引起)、弓形体病(鼠弓形体(Toxoplasma gondii))、梨浆虫病(巴贝虫属(Babesia)), 新孢子虫病(新孢子虫属(Neospora))，等等。疟疾是世界上分布最广泛的寄生虫病。所有非地方病的欧洲国家都有所谓的“输 入性疟疾”。存在有超过一百种的疟原虫物种，只有四种寄生于人类三日疟原虫(Plasmodium malariae)、间曰症原虫(Plasmodium vivax)、卵形症原虫(Plasmodium ovale)禾口至今 最有毒力的恶性疟原虫(Plasmodium falciparum) (80 %的致死病例)。感染由按蚊属 (Anopheles)(冈比亚按蚊(Anopheles gambiae))的雌性蚊子进行传播。在20世纪50年代至20世纪60年代，杀昆虫剂(例如，二氯二苯基三氯乙烷 (DDT))的密集使用使得能够大大减少地方流行区。然而，该策略在1969年被放弃了 除了环境的和与公众健康有关的风险外，杀昆 虫剂的密集使用还促进了具有抗性的蚊子株系的出现。关于治疗和预防(Wiesner J.，Ortmann R.，Jomaa H.，Schlitzer M.，New antimalarial drugs. Angew. Chem. Int. Ed. 2003,42, 5274-5293 ；Biagini G. A. , 0’ Neill P.M. , Bray P. G. , Ward S. A. , Current drugdevelopment portfolio for antimalarial therapies. Curr. Opin. Pharm. 2005，5，473-478)，从 18 世纪开始，在拉丁美洲，将金鸡纳 (Cinchona)的树皮用于治疗发热，但是直到1820年才分离出活性分子奎宁( 图1)。1891 年，首个合成的分子被用于就该疾病对人进行治疗该合成的分子为亚甲蓝。随后的进行 研究的那些年岁导致合成出了众多的化合物，例如帕马喹、米帕林和氯喹(1946)。然而， 由于过量使用和也许由于不足的剂量，很快地出现了对于氯喹的首例抗性(Hyde J.E.， Drug-resistant malaria. Trends in parasitology 2005，21，494-498)。第二次世界大占戈 和越南战争导致了在原始活性分子的研究中的新的突飞猛进，结果开发出了尤其是氯胍， 然后是乙胺嘧啶和甲氟喹。最后，在1972年，从一年生蒿属植物黄花蒿(Artemisia annua) (其是从公元340年起在中国用于治疗发热的植物)的地上部分中分离出了青蒿素，其是一 种倍半萜内过氧化物_内酯。针对疟疾的新型药物的失败以令人不安的比率出现，例如，对于甲氟喹的抗性在 其作为预防性治疗而引入泰国一些地区后仅5年就出现了，而对于阿托伐醌的抗性还要更 快，在其被推广的同一年就出现了抗性(Biagini G.A.，0’ Neill P.M.，Bray P. G.，Ward S. A. , Currentdrug development portfolio for antimalarial therapies. Curr. Opin. Pharm. 2005，5，473-478)。青蒿素及其衍生物是目前仅有的未导致任何的在寄生虫方面的抗性的化合物。 因此，WHO (http //www, who, int/topics/malaria/fr/, 2007 年 4 月 10 日)竭力 推荐将这些分子与其他化合物联合使用以避免新的抗性现象的出现。然而，这些分子具有 缺点，尤其是其非常低的溶解度。在寄生虫中特异或交叉的抗性现象发展得越来越快(Hyde J. Ε. ,Drug-resistant malaria. Trends in parasitology 2005，21，494-498)，有必要找到同时具有原始结构并 且作用于新的生物学靶标的新型分子。正如疟疾一样，弓形体病也是一种寄生虫病，其病原体是一种弓形的原生动 物，即鼠弓形体。由于在全世界到处存在，弓形体病(Montoya J. G. , Liesenfeld 0.， Toxoplasmosis. Lancet 2004，363，1965-1976)是温血动物(哺乳动物和鸟类)中最普遍的 寄生虫感染。弓形体病还是具有三个参与者的疾病寄生虫(鼠弓形体，迄今已知的唯一物 种)；人(中间宿主)；和最后，通常是家猫或野猫(终宿主)。鼠弓形体的发育周期可以是 间接的，其中经过一个或多个中间宿主；但是，它也可以是直接的，即无中间宿主。弓形体病一般是无症状的；尽管如此，鼠弓形体这种寄生虫基本上保持作为机会 病原体而存在，其可以在免疫抑制的、具有脑炎的或具有其他精神病学并发症(定向障碍、 焦虑、抑郁、精神病等)的患者中或者在胎儿中引起严重的疾病。传统地，当弓形体病侵袭具有免疫能力的个体时，不采用任何治疗，除非症状表现 得强烈或持续现有的治疗事实上仅力求在急性期期间抑制寄生虫的增殖，直至获得免疫 性。目前，不存在有针对慢性弓形体病的任何治疗，因为没有任何药物能够消除组织包囊。 最后，市场上存在非常少的分子(图2)_磺胺类。它们对于鼠弓形体是有活性的，其中最常使用的是磺胺嘧啶和磺胺甲嘧 啶。这些化合物的作用方式对于大部分微生物而言是相同的它们与对氨基苯甲酸(PABA， ex-维生素B10)进行竞争，并因此抑制核酸的合成。-乙胺嘧啶。在治疗疟疾中使用时，该抗亚叶酸剂对于鼠弓形体也是有活性的。磺胺嘧啶和乙胺嘧啶协同起作用，并因此构成了针对人类寄生虫的所选择的治 疗只有营养体受到该双重疗法的影响。然而，许多副作用(变态反应，其影响5-15%的患 者)可能是由于该化学疗法而引起的。例如血小板减少和白细胞减少就是这种情况为了 补救这些问题，可以同时施用亚叶酸(甲酰四氢叶酸)。还使用了其他备选的疗法(乙胺嘧啶与砜类、四环素类或大环内酯类(例如螺旋 霉素)相联合)，但是它们仍然是功效不佳的。尽管如此，关于现有的疗法或化学预防的效 用的争论(Kravetz J. D.，Federman D. G. ,Toxoplasmosis in pregnancy. Am. J. Med. 2005， 118，212-216 ；The SYR0C0T(Systematic Review on CongenitalToxoplasmosis)study group， Effectiveness of prenatal treatment forcongenital toxoplasmosis :a meta-analysis of individual patient's data. Lancet 2007，369，115-122)—直在持续， 尤其是关于新生儿治疗。由于目前的治疗具有许多缺点并且对于弓形体病的被囊形式是无效的 ，因而看起 来需要找到同时具较低毒性并且对于寄生虫的慢性阶段具有活性的药物。先验地，尽管对于人存在有药物压力，但至今还未检测到任何抗性现象(Petersen Ε. ,Toxoplasmosis. Semin. Fetal. Neonatal Med. 2007，12，214-223)。可以在实验室中诱导出鼠弓形体对于磺胺类的抗性的情况，然而，风险看起来是低的。2000 ^Ξ, Heilman R^MU, (J. Heilmann, S. Mayr, R. Brun, Τ. Rali, 0. Sticher, Antiprotozoal activity and cytotoxicity of novel1,7-dioxadispiro[5. 1.5.2] pentadeca—9,12-dien—ll_one derivatives fromAmomum aculeatum. Helv. Chim. Acta 2000,83,2939-2945 ;J.Heilmann, R. Brun, S. Mayr, T.Rali, 0.Sticher, Minor cytotoxic andantibacterial compounds from the rhizomes of Amomum aculeatum. Phytochemistry 2001，57，1281-1285)分离出了天然的环氧飞龙掌血内酯类(图3)这些 是具有复杂的三维结构并且呈现出中等的抗癌和抗原生动物(特别是抗疟疾)特性的分 子。本发明的目标之一是提供用于制备药物的新型多螺环化合物，所述药物用于预防 或治疗牵涉属于顶复门的寄生虫的病理学状态。本发明的另一个目标是提供包含至少一种多螺环化合物的药物组合物，其用于预 防或治疗诸如疟疾或弓形体病的病理学状态。本发明的另一个目标是提供制备多螺环化合物的方法。因此，本发明涉及至少一种下述式(I)的多螺环化合物或其生理学上可接受的盐 在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗牵涉属于顶复门的寄生虫的病理学状态 其中-R1表示氢，并且R2表示-CH2COX-R'基团，其中X = N、0、C ；当X = 0时，R’表示具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷 基，或者具有3至8个碳原子的环烷基；当X = CH2时，R’表示氢，具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和 的烷基，或者具有3至8个碳原子的环烷基；当X = N时，N可以被R’单取代或者被R’和R”双取代，所述R’和R”相互独立地 表示氢，或者具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基，或者具有3至 8个碳原子的环烷基；R9 表示· OH 基团，· 0-烯丙基基团、0-苄基基团、0-C0-烷基基团、O-COCH2CO-烷基基团、或 0-C0-包含3至8个碳原子的环烷基基团，其中所述烷基残基是具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的，或者，-R1和R2 —起表示G-I基团 R12和R13相互独立地表示氢，具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱 和的烷基基团，具有3至8个碳原子的环烷基基团，0-具有1至6个碳原子的、线性或支化 的、饱和或不饱和的烷基基团，0-具有3至8个碳原子的环烷基基团，卤素原子例如氯、氟、 溴和碘；R9 表示· OH 基团，·具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，具有3至 8个碳原子的环烷基基团，· S(0)-R”基团，其中R”为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱 和的烷基基团，或者具有3至8个碳原子的环烷基基团，· 0-烷基基团、0-C0-烷基基团、O-COCH2CO-烷基基团、0-具有3至8个碳原子 的环烷基基团、O-CH2-CH2-N(CH3)2基团、O-CH2-CCH基团，其中所述烷基残基是具有1至20 个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的， 基团，其中R”’为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、 饱和或不饱和的烷基，· N(R”)(R”，)基团，其中R”和R”，如上所定义，并且，无论R1和R2是什么-R3、R4、R5、R6相互独立地表示氢，具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和或不 饱和的烷基基团，具有3至8个碳原子的环烷基基团，0-具有1至6个碳原子的、线性或支 化的、饱和或不饱和的烷基基团，0-具有3至8个碳原子的环烷基基团，卤素原子例如氯、 氟、溴和碘；-R7和R8相互独立地表示氢，具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱 和的烷基基团，具有3至8个碳原子的环烷基基团，0-具有1至6个碳原子的、线性或支化 的、饱和或不饱和的烷基基团，0-具有3至8个碳原子的环烷基基团，NH-具有1至6个碳 原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，NH-具有3至8个碳原子的环烷基基团， NHCO-R基团，其中R可以是具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基 团，具有3至8个碳原子的环烷基基团，-R10和R11相互独立地表示氢、羟基基团、0-烷基基团、0-具有3至8个碳原子的环烷基基团、叔胺，其中所述烷基残基是具有1至8个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱 和的。螺环化合物是具有两个通过同一个碳相连接的环的化合物。因此，术语“多螺环” 是指其中存在有数个通过同一个碳两两相连接的环的分子。当R1表示氢并且R2表示-CH2COX-R'基团时，通式(I)的化合物为二螺环化合 物，其中具有五个原子的杂环⑶的两个碳(CjPC8)连接至两个其他的环㈧和(C)(式 (II)) 所述二螺环化合物具有至少三个不对称中心，其在环(C)的碳C2、C4和C6的水平 上用星号标明。因此，本发明还涉及-所有非对映异构体的混合物，-顺式非对映异构体对[(2S，4R，6R)和(2R，4S，6S)]化合物边和[(2S，4R，6S)禾口 (2R，4S，6R)]化合物U的混合物 化合物边化合物U-反式非对映异构体对[(2S，4S，6R)和(2R，4R，6S)]化合物和[(2S，4S，6S)禾口 (2R，4R，6R)]化合物公的混合物 化合物U化合物旦-顺式外消旋混合物，[(2S，4R，6R)和(2R，4S，6S)]化合物边，-顺式外消旋混合物，[(2S，4R，6S)和(2R，4S，6R)]化合物U，-反式外消旋混合物，[(2S，4S，6R)和(2R，4R，6S)]化合物丛，或-反式外消旋混合物，[(2S，4S，6S)和(2R，4R，6R)]化合物Π。当R1和R2 —起表示G-I基团时，通式(I)的化合物为四螺环化合物，其中具有六 个原子的杂环(C)的两个碳(C8和Cltl)连接至两个其他的环⑶和(D)，其本身各自具有分 别连接至环(A)和(E)的碳原子C6(B)和C12(D)(式(III)) 类似地，所述四螺环化合物具有至少三个不对称中心，其在碳C8、C10和C21的水平 上用星号标明。如对于二螺环化合物一样，本发明因此还涉及-所有非对映异构体的混合物，-顺式非对映异构体对[(8R，10S，21S)和(8S，10R，21R)]和[(8S，10S，21S)禾口 (8R，10R，21R)]的混合物，或-内消旋化合物(8R，10R,21S)和(8S，10R, 21S)的混合物，-顺式外消旋混合物，[(8R，10S,21S)和(8S，10R, 21R)]，-顺式外消旋混合物，[(8S，10S,21S)和(8R，10R, 21R)]，-内消旋化合物(8R，10R,21S)，或 -内消旋化合物(8S，10S,21R)。当RdnR8、R1Q和R11表示氢时，式(III)的化合物(在所述化合物为内消旋的(即， 8R，10R，21S)的情况下)在携带残基R9的环的水平上具有对称面，因此在该类型的结构中 仅存在有下列的本发明所涉及的化合物-顺式非对映异构体对[(8R，10S，21S)和(8S，10R，21R)]化合物边和内消旋化合 物[(8R，10R, 21S)]化合物边的混合物 -顺式外消旋混合物，[(8R，10S，21S)和(8S，10R，21R)]，-内消旋化合物[(8R，10R,21S)]。表述“生理学上可接受的盐”是指，上文所定义的式I的化合物，当它们具有表示 胺的基团R7和/或R8和/或R9时，可以通过无机酸、有机酸或卤代烷在所述胺上的反应而 以季铵的形式存在。允许获得药学上可接受的盐的无机酸的例子包括但不限于，盐酸、氢溴酸、硝酸、 碳酸、甲酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、高氯酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸。允许获得药学上可接受的盐的有机酸的例子包括但不限于，乙酸、乳酸、丙酸、丁 酸、异丁酸、棕榈酸、马来酸、谷氨酸、羟基马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、乙醇酸、辛二酸、 富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、水杨酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、羟基萘甲 酸。还包括氨基酸的盐例如精氨酸盐及其等价物，以及有机酸例如葡糖醛酸或半乳糖 醛酸的盐及其等价物(参见例如，Berge等人，“Pharmaceutical Salts"，Journal of Pharmaceutical Science,1977,66,1-19)。允许获得药学上可接受的盐的卤代烷的例子包括但不限于，烷基(其中所述烷基 残基是具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的)或者0-具有3至8个碳 原子的环烷基基团的溴化物、碘化物、氟化物或氯化物。术语“顶复门寄生虫”是指具有细胞器的特征性组合(称为顶端复合体)的寄生 虫。根据另一个实施方案，本发明涉及至少一种下述通式(II)的多螺环化合物的用 途 其中，R3至R8、R1Q至Rn、X和R’如上所定义，并且R9表示OH基团、0-烯丙基基团、0-苄基基团、0-C0-烷基基团、O-COCH2-CO-烷 基基团、或0-C0-包含3至8个碳原子的环烷基基团，其中所述烷基残基是具有1至20个 碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的。在一个优选的实施方案中，本发明涉及至少一种下述通式(III)的多螺环化合物 的用途 其中，R3至RjPRltl至R13如上所定义，R9 表示· OH 基团，·具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，具有3至 8个碳原子的环烷基基团，· S(0)-R”基团，其中R”为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱 和的烷基基团，或者具有3至8个碳原子的环烷基基团，· 0-烷基基团、0-C0-烷基基团、O-COCH2CO-烷基基团、0-具有3至8个碳原子 的环烷基基团、O-CH2-CH2-N(CH3)2基团、O-CH2-CCH基团，其中所述烷基残基是具有1至20 个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的， R|||基团，其中R”’为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、 饱和或不饱和的烷基， · N(R”) (R”’ )基团，其中R”和R”’如上所定义。根据一个优选的实施方案，上面所定义的所述寄生虫属于疟原虫属的物种，尤其 是三日疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫和恶性疟原虫，特别是恶性疟原虫。疟原虫属是寄生性原生动物的属，其由数个物种组成。恶性疟原虫是引起疟疾的这些寄生虫中最危险的，因为它导致最高的死亡率。此 外，它占所有人疟疾感染的80 %和死亡的90 %。根据另一个优选的实施方案，所述寄生虫属于弓形体属(Toxoplasma)，尤其是属 于鼠弓形体这一物种。弓形体属是寄生性原生动物的属，其中鼠弓形体是所属物种之一。鼠弓形体这一 物种的寄生虫的终宿主是猫，虽然该寄生虫可以被各种温血动物(包括人)所携带。根据另外一个优选的实施方案，所述病症为疟疾或弓形体病。疟原虫属的不同物种在人中引起疟疾。该寄生虫通过按蚊(炎热和沼泽地区的蚊 子)叮咬而传播给人，并且在寄生周期期间感染红细胞和肝脏细胞。鼠弓形体这一物种在人中引起弓形体病，这是一种这样的疾病，所述疾病通常是 良性的但可以在其母亲在怀孕期间首次染上该病的胎儿中引起严重甚至致死的疾患。根据另一个方面，本发明涉及下述式(I)的多螺环化合物 其中-R1表示氢，并且R2表示-CH2COX-R'基团，其中X = N、0、C ；当X = 0时，R’表示具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷 基，或者具有3至8个碳原子的环烷基；当X = CH2时，R’表示氢，具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和 的烷基，或者具有3至8个碳原子的环烷基；当X = N时，N可以被R’单取代或者被R’和R”双取代，所述R’和R”相互独立地 表示氢，或者具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基，或者具有3至 8个碳原子的环烷基；R9 表示· OH 基团，· 0-烯丙基基团、0-苄基基团、0-C0-烷基基团、O-COCH2CO-烷基基团、或0-C0-具有3至8个碳原子的环烷基基团，其中所述烷基残基是具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的，或者，-R1和R2 —起表示G-I基团 R12和R13相互独立地表示氢，具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱 和的烷基基团，具有3至8个碳原子的环烷基基团，O-具有1至6个碳原子的、线性或支化 的、饱和或不饱和的烷基基团，O-具有3至8个碳原子的环烷基基团，卤素原子例如氯、氟、 溴和碘；R9 表示· OH 基团，·具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，具有3至 8个碳原子的环烷基基团，· S(0)-R”基团，其中R”为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱 和的烷基基团，或者具有3至8个碳原子的环烷基基团，· 0-烷基基团、0-C0-烷基基团、O-COCH2CO-烷基基团、0-具有3至8个碳原子 的环烷基基团、O-CH2-CH2-N(CH3)2基团、O-CH2-CCH基团，其中所述烷基残基是具有1至20 个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的， N=N 基团，其中R”’为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、 饱和或不饱和的烷基，· N(R”) (R”’)基团，其中R”和R”’如上所定义，并且，无论R1和R2是什么-R3、R4、R5、R6相互独立地表示氢，具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和或不 饱和的烷基基团，具有3至8个碳原子的环烷基基团，0-具有1至6个碳原子的、线性或支 化的、饱和或不饱和的烷基基团，0-具有3至8个碳原子的环烷基基团，卤素原子例如氯、 氟、溴和碘；-R7和R8相互独立地表示氢，具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱 和的烷基基团，具有3至8个碳原子的环烷基基团，0-具有1至6个碳原子的、线性或支化 的、饱和或不饱和的烷基基团，0-具有3至8个碳原子的环烷基基团，NH-具有1至6个碳 原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，NH-具有3至8个碳原子的环烷基基团， NHCO-R基团，其中R可以是具有1至6个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基 团，具有3至8个碳原子的环烷基基团，-R10和R11相互独立地表示氢、羟基基团、0-烷基基团、0-具有3至8个碳原子的环烷基基团、叔胺，其中所述烷基残基是具有1至8个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱 和的。在一个优选的实施方案中，上文所定义的多螺环化合物具有下述通式(II) 其中，R3至&、Rltl至Rn、X和R，如上所定义；并且R9表示OH基团、0_烯丙基基 团、0-苄基基团、0-C0-烷基基团、或0-C0-包含3至8个碳原子的环烷基基团，其中所述烷 基是具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的。根据一个实施方案，上文所定义的多螺环化合物具有下述通式(III) 其中，R3至R8和Rltl至R13如上所定义，而R1和R2 —起形成G_1基团，并且R9 表示· OH 基团，·具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，具有3至 8个碳原子的环烷基基团，· S(0)-R”基团，其中R”为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱 和的烷基基团，或者具有3至8个碳原子的环烷基基团，· 0-烷基基团、0-C0-烷基基团、O-COCH2CO-烷基基团、0-具有3至8个碳原子 的环烷基基团、O-CH2-CH2-N(CH3)2基团、O-CH2-CCH基团，其中所述烷基残基是具有1至20个碳原 子的、线性或支化的、饱和或不饱和的， 基团，其中R”’为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、 饱和或不饱和的烷基，· N(R”) (R”’ )基团，其中R”和R”’如上所定义。根据一个优选的实施方案，上文所定义的通式(II)的多螺环化合物的取代基R3 至R8和Rltl至R11表示氢，取代基R9表示0H，X = O,并且取代基R’为具有3个碳原子、10个 碳原子或18个碳原子的、线性的、饱和的烷基。-具有3个碳原子的化合物可以相应于非对映异构体(2S，4R，6R)和(2R，4S， 6S)_和(2S，4R，6S)和(2R,4S,6R) Ila的混合物，或者相应于IOa或Ila的外消旋混合 物，或者相应于对映异构体(2S，4R，6R)或(2R，4S，6S)或(2S，4R，6S)或(2R，4S，6R)中之 ο化合物1和&具有下式 IOaIla-具有10个碳原子的化合物相应于非对映异构体(2S，4R，6R)和(2R，4S，6S)_ 和(2S，4R，6S)和(2R，4S，6R)Ub的混合物，或者相应于_或Uh的外消旋混合物，或者 相应于对映异构体(2S，4R，6R)或(2R，4S，6S)或(2S，4R，6S)或(2R，4S，6R)中之一。化合物_和Ilh具有下式 -具有18个碳原子的化合物相应于非对映异构体(2S，4R，6R)和(2R，4S，6S)1^ 和(2S，4R，6S)和(2R，4S，6R)Uc的混合物，或者相应于1或的外消旋混合物，或者 相应于对映异构体(2S，4R，6R)或(2R，4S，6S)或(2S，4R，6S)或(2R，4S，6R)中之一。化合物IOc和Ilc具有下式 根据一个优选的实施方案，上文所定义的通式(III)的多螺环化合物的取代基R3 至R8和Rltl至R13表示氢，并且取代基R9为OH基团、0-C0-烷基基团(其中所述烷基是线性 的并且具有7个碳原子、14个碳原子或16个碳原子)、或烷基基团(其中所述烷基为线性 的2-氧代烷基并且具有15个碳原子)。-其中R9为OH基团的化合物相应于非对映异构体鱼和迆的混合物 4a4b-其中R9为0-C0-具有7个碳原子的烷基基团的化合物相应于非对映异构体■ 和#的混合物 16a16b-其中R9为0-C0-具有14个碳原子的烷基基团的化合物相应于非对映异构体1 和IM的混合物 -其中R9为O-CO-具有16个碳原子的烷基基团的化合物相应于外消旋混合物 16e 16e-其中R9为具有15个碳原子的烷基基团的化合物相应于非对映异构体⑩和 的混合物 根据另一个优选的实施方案，上文所定义的通式(III)的多螺环化合物由对映异 构体(8R，10S，21S)和(8S，10R，21R)的混合物构成。对映异构体(8R，10S, 21S)和(8S，10R, 21R)的混合物相应于上文所呈现的化合物 4a>gK 16a>gK 16c>gK 16e 或 23c。在另一个更优选的实施方案中，上文所定义的通式(III)的多螺环化合物由与对 映异构体(8R，10S，21S)或(8S，10R，21R)之一相混合的内消旋化合物(8R，10R，21S)构成。在另一个更加优选的实施方案中，上文所定义的通式(III)的多螺环化合物由内 消旋化合物(8R，10R，21S)构成，或者由对映异构体(8R，10S，21S)构成，或者由对映异构体(8S, 10R，21R)构成。内消旋化合物(8R，10R，21S)相应于上文所呈现的化合物迆、或_、或IM或 23d。根据另一个方面，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种通式(I)的多螺环化 合物作为活性物质，以及与之相联合的药学上可接受的载体。在一个优选的实施方案中，所述药物组合物以通过口服途径可施用的形式存在， 按照0. lmg/kg/天至100mg/kg/天的活性物质，优选地0. 5mg/kg/天至10mg/kg/天，和更 优选地lmg/kg/天至5mg/kg/天来进行施用。根据另外一个方面，本发明涉及制备式(I)的化合物的方法 所述方法包括用氧化剂例如PIFA或PIDA，尤其是PIFA，对下述式(I-Z)的化合物 进行酚氧化的步骤 其中_要么，W表示下述式(II-W)的基团 且X = O 或 N，Y表示氢，并且Z表示· OH 基团，其中R3至R8, R10, R11, X、R，和R”，如上所定义，以便获得通式(II)的化合物，其中X = O或N，并且R9表示OH基团，并且随后任选地包括酰化或烷基化的步骤，以便获得通式(II)的化合物，其中R9 为0-C0-烷基基团、0-烯丙基基团、0-苄基基团、O-COCH2CO-烷基基团、或0-C0-包含3至 8个碳原子的环烷基基团，其中所述烷基残基是具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱 和或不饱和的，-要么，W表示下述式(II’-W)的基团 其中所述烷基是具有1至17个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的，或者具 有3至8个碳原子的环烷基，且X = C ；Y 表示(Pr3) Si-基团，并且Z表示(Pr3) Si-O-基团，以便获得通式(II)的化合物，其中X = C，并且R9表示OH基团，并且随后任选地包括酰化或烷基化的步骤，以便获得通式(II)的化合物，其中R9 为0-C0-烷基基团、0-烯丙基基团、0-苄基基团、O-COCH2CO-烷基基团、或0-C0-包含3至 8个碳原子的环烷基基团，其中所述烷基残基是具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱 和或不饱和的，-要么，W表示III-W基团 并且Z表示· OH 基团，·具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，具有3至 8个碳原子的环烷基基团，· S-R”基团，其中R”为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和 的烷基基团，或者具有3至8个碳原子的环烷基基团，· 0-烷基基团、0-具有3至8个碳原子的环烷基基团、O-CH2-CH2-N(CH3)2基团、 O-CH2-CCH基团，其中所述烷基是具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的，· N(R”) (R”’)基团，其中R”和R”’如上所定义，其中R3至RjPRltl至R13如上所定义，以便获得通式(III)的化合物，其中R9表示· OH 基团，·具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，具有3至 8个碳原子的环烷基基团，· S(0)-R”基团，其中R”为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱 和的烷基基团，或者具有3至8个碳原子的环烷基基团，· 0-烷基基团、0-具有3至8个碳原子的环烷基基团、O-CH2-CH2-N(CH3)2基团、 O-CH2-CCH基团，其中所述烷基是具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的， · N(R”)(R”，)基团，其中R”和R”，如上所定义，并且，当Z为OH基团(化合物(III-I))时，任选地包括酰化或烷基化的步骤， 以便获得通式(III)的化合物，其中R9为0_烷基基团、0-环烷基基团、0-C0-烷基基团、 O-COCH2CO-烧基基团、O-CH2-CH2-N (CH3) 2 基团、O-CH2-CCH 基团，和/或，当Z表示O-CH2-CCH基团时，任选地包括与N3_R”’进行的加成反应，以便 获得通式(III)的化合物，其中R9为Ov^^/Im、Rl 基团，其中R”’如上所定义。PIFA (双(三氟乙酸)苯基碘鐺)和PIDA (二乙酸苯基碘鐺)都是商业试剂。所述反应在环境温度下在溶剂混合物例如丙酮和水中进行。图4概括了获得化合物(II)(其中X = 0、N，或者X = C)或化合物(III)的各种 可能性。因此，根据Z和W，中间体(I-Z)使得能够获得本发明的所有化合物。当式(II)的化合物的残基R9SOH基团时，可以在弱碱性的条件(例如二甲基氨 基吡啶(DMAP))下，通过在溶剂(尤其是二氯甲烷)中与酸酐、酰氯(在酰化的情况下)或 者与烯丙基商或苄基商(在烷基化的情况下)反应来使所述化合物烷基化或酰化，以便获 得式(II)的化合物，其中R9为0_烯丙基基团、0-苄基基团、0-C0-烷基基团、O-COCH2CO-烷 基基团、或0-C0-环烷基基团。因此，通过式I-Z(其中Z = 0H)的化合物的酚氧化，以及随后的所获得的式(II) 的化合物(其中R9为OH基团)的烷基化或酰化，而以两个步骤获得这些所述化合物。根据一个优选的实施方案，上文所定义的制备式(II)(其中Χ = 0、Ν)的化合物的 方法包括下列步骤· 使下述式(IV)的醛 其中R3至R8如上所定义，与下述式(VII)的化合物 进行反应，以便获得下述式(V)的化合物 其中R3至RjPRltl至R11如上所定义，· 使所获得的化合物(V)与化合物R，-X-H(X = 0)或(R，) (R”)-X_H(X = N) 进行反应，其中R’和R”如上所定义，然后用还原剂，尤其是NaBH4或NaBH4和Et3B,或者 Me4NBH(OAc)3进行还原，以便获得式(I-Z)的化合物，其中W表示基团(II-W)；·用氧化剂例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，对所获得的化合物(I_Z)进行酚氧 化，以便获得其中R9为OH的化合物II ；· 任选地，对所述其中R9为OH的化合物II进行酰化或烷基化反应，以便获得 通式II的化合物，其中R9表示O-烯丙基基团、0-苄基基团、0-C0-烷基基团、或0-C0-环 烷基基团，它们如上所定义。图5显示了详细叙述的上述方法。式(IV)的醛与式(VII)的化合物的反应于_78°C的温度下，在极性溶剂例如THF 中，借助于碱(例如，通过正丁基锂与二异丙胺反应而制备的LDA(二异丙基氨基化锂))在 传统碱性条件下来进行。通过醇或胺来施行的1，3-二氧杂环己烯-4-酮这一环的打开在传统条件下通过 溶剂例如甲苯的加热回流来进行。立体化学的控制可以根据所使用的还原剂在还原步骤处进行-采用诸如NaBH4和Et3B的还原剂导致产生化合物(I_Z)，其中所获得的二醇是顺 式构型的外消旋混合物，-采用诸如Me4NBH(OAc)3的还原剂导致产生化合物(I_Z)，其中所获得的二醇是反 式构型的外消旋混合物。根据另一个实施方案，上文所定义的制备式(II)(其中X = C)的化合物的方法包 括下列步骤·使下述式(VIII)的酯 其中R3至R8如上所定义，与式 的乙酸叔丁酯在碱例如LDA存在下进行反应，以便获得下述式(IX)的化合物 其中R3至R8如上所定义，· 将所获得的化合物(IX)还原，随后与三丙基甲硅烷基氯进行反应，以便产生 下述式(X)的化合物 · 用还原剂例如DIBAL-H对所获得的化合物(X)进行还原，以便产生下述式 (XI)的化合物 ·在所获得的化合物(XI)上进行Wittig反应，以便获得式(I-Z)的化合物，其 中W表示基团(II’ -W)并且Y = (Pr)3Si-;·用氧化剂例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，对所获得的化合物(I_Z)进行酚氧 化，以便获得其中R9为OH并且X = C的化合物(II)； ·任选地，对所述其中R9SOH并且X = C的化合物(II)进行酰化或烷基化反 应，以便获得通式(II)的化合物，其中X = C，并且R9表示0-烯丙基基团、0-苄基基团、 0-C0-烷基基团、或0-C0-环烷基基团，它们如上所定义。图6显示了详细描述的制备式(II)(其中X = C)的化合物的方法。式(VIII)的酯与乙酸叔丁酯的反应于_78°C的温度下，在极性溶剂例如THF中，借 助于碱(例如，通过正丁基锂与二异丙胺反应而制备的LDA(二异丙基氨基化锂))在传统 碱性条件下来进行。所获得的化合物(IX)的还原于0°C，在极性质子溶剂例如甲醇中，借助于还原剂 例如NaBH4来进行。随后，将所获得的化合物(X)的醇官能团以及酚用醇和酚官能团的保 护基团进行保护，尤其是通过在溶剂例如二甲基甲酰胺中三正丙基硅烷氯化物的反应。化合物⑴的酯官能团的还原于_78°C在溶剂例如甲苯中通过还原剂例如 DIBAL-H(二异丁基铝氢化物)来进行。通过在化合物(XI)上进行的Wittig反应来获得所希望的式(I-Z)的化合物，其 中W表示基团(II，-W)并且Y= (Pr)3Si-OWittig试剂(三苯膦的盐)是商业的，或者通过本领域技术人员已知的技术可容 易地获得。Wittig反应在环境温度下在溶剂例如二氯甲烷中进行。根据一个优选的实施方案，上文所定义的制备式(III)的化合物的方法中的化合 物(I-Z)通过经由迈克尔型加成将亲核体加至式(III-3)的化合物上来获得 其中，W表示基团III-W，并且Z表示·具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和的烷基基团，具有3至 8个碳原子的环烷基基团，· S-R”基团，其中R”为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和 的烷基基团，或者具有3至8个碳原子的环烷基基团，· 0-如上所定义的烷基基团、0-具有3至8个碳原子的环烷基基团、 O-CH2-CH2-N (CH3) 2 基团、O-CH2-CCH 基团，· N(R”)(R”’)基团，其中R”和R”’如上所定义，其中，所述化合物(III-3)通过使下述式(III-I)的其中Z = OH的化合物(I_Z) 脱水来获得 其中R11表示氢，其中，民至‘礼。至R13、R”和R”’如上所定义。图7(黑线框)显示了详细描述的制备式(I-Z)(其中Z不同于0H)的化合物的方法。因此，其中Z = OH的化合物(I-Z)是关键的中间体，其使得能够达到化合物 (III-3)以及直接达到其中R9表示OH的式III的化合物。式(III-I)的化合物的脱水反应在酸(尤其是对甲苯磺酸)存在下，在溶剂例如 乙腈中，通过加热回流来进行。通过迈克尔型加成来进行的亲核体的各种加成根据本领域技术人员熟知的技术 来进行-经由有机铜酸盐来进行的烷基基团的加成(CluzeauJ.，Lubellff. D. Conformationally constrained dipeptide surrogates witharomatic side-chains synthesis of 4~aryl indolizidin-9-one amino acidsby conjugate addition to a common a, g-diaminoazelate enoneintermediate J. Org. Chem. 2004,69,1504-1512),-硫醇类的加成(FehrC.，Galindo J. Aldols by Michael addition application of the retro-Michael addition to the slow release of enonesHelv. Chim-Acta 2005，88，2005)，_ 醇类的力口成(Stewart I. C.，Bergman R. G.，Toste F. D. Phosphine-catalyzed hydration and hydroalkoxylation of activatedolefins :use of a strong nucleophile to generate a strong base J. Am. Chem. Soc. 2003,125,8696-8697),_ 胺类的力口成(BartoIi G. ， Bartolacci Μ. ， Giuliani Α. ，MarcantoniE.， Massaccesi Μ. , Torregiani Ε. Improved heteroatom nucleophi1icaddition of electron-poor alkenes promoted by CeCl3. 7xH20/NaIsystem supported on Alumina in solvent-free conditions J. Org. Chem. 2004,70,169-174)。根据另一个实施方案，上文所定义的制备式(III)的化合物的方法中的化合物 (I-Z)(在Z为OH基团的情况下)通过使下述式(IV)的醛 其中R3至R8如上所定义，与下述式(VI)的化合物 其中Rltl至R13如上所定义，进行反应来获得。图7(粗灰线框)显示了详细描述的制备式(I-Z)(其中Z表示OH基团)的化合 物的方法。式(VI)的化合物通过常规的化学技术来制备，尤其是通过下列过程于_78°C在 THF中LDA的反应，然后添加硅烷例如三甲基硅烷氯化物。所希望的化合物(I-Z)通过使式(IV)的化合物与式(VI)的化合物于_78°C在 BF3. OEt2存在下在非质子溶剂例如二氯甲烷中进行反应来获得。在分离出如此获得的中间 产物后，通过在非质子溶剂例如二氯甲烷中氟化四丁基铵(TBAF)的反应来进行三甲基甲 硅烷的去保护。根据一个优选的实施方案，上文所定义的制备其中R9表示· OH 基团，· 0-烷基基团、0-C0-烷基基团、O-COCH2CO-烷基基团、0-C0-具有3至8个碳 原子的环烷基基团，其中所述烷基为具有1至20个碳原子的、线性或支化的、饱和或不饱和 的，的式(III)的化合物的方法包括下列步骤· 使下述式(IV)的醛 其中R3至R8如上所定义，与下述式(VI)的化合物 其中Rltl至R13如上所定义，进行反应，以便在用TBAF处理后获得下述式(III-I)的其中Z = OH的化合物 (I-Z) ·用氧化剂例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，对所获得的化合物(III-I)进行酚 氧化，以便获得其中R9为OH的化合物(III)，· 任选地，对所获得的其中R9SOH基团的化合物(III)进行酰化或烷基化 反应，以便获得所希望的通式(III)的化合物，其中R9为O-烯丙基基团、0-苄基基团、 0-C0-烷基基团，O-COCH2CO-烷基基团或0-C0-环烷基基团。图8显示了详细描述的制备式(III)(其中R9为OH基团，或者R9为0_烯丙基基 团、ο-苄基基团、0-C0-烷基基团，O-COCH2CO-烷基基团或0-C0-环烷基基团)的化合物的 方法。根据一个更加优选的实施方案，上文所定义的制备式(III)(其中R9为如上所定 义的烷基基团)的化合物的方法包括下列步骤· 经由迈克尔型加成将亲核体CuXRa加至上面所获得的化合物(ΙΙΙ-3)上， 其中Ra表示如上所定义的烷基基团，以便产生下述式(ΙΙΙ-4)的其中Z = Ra的化合物(I-Z) 其中，R3至R8、R10, R12和R13如上所定义，并且Ra表示如上所定义的烷基基团，·用氧化剂例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，对所获得的化合物(III_4)进行酚 氧化，以便获得化合物(III)，其中R9为如上所定义的烷基基团。根据一个更加优选的实施方案，上文所定义的制备式(III)(其中R9*N(R”) (R”’ )基团，其中R”和R”’如上所定义)的化合物的方法包括下列步骤· 经由杂迈克尔型加成将亲核体HN(R”)(R”’ )加至上面所获得的化合物 (III-3)上，以便产生下述式(III-5)的其中Z = N(R”)(R”’ )的化合物(I-Z) 其中R3至R8、R10, R12和R13如上所定义，·用氧化剂例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，对所获得的化合物(III-5)进行酚 氧化，以便获得化合物(III)，其中R9为如上所定义的N(R，，) (R，，，)基团。根据另一个实施方案，上文所定义的制备式(III)(其中R9*S(0)-R”基团，其中 R”如上所定义)的化合物的方法包括下列步骤·经由杂迈克尔型加成将亲核体R”SH加至上面所获得的化合物(III-3)上，其 中R”如上所定义，以便产生下述式(III-6)的其中Z = SR”的化合物(I-Z) 其中R3至R8、R10> R12> R13和R”如上所定义，·用氧化剂例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，对所获得的化合物(III_6)进行酚 氧化，以便获得化合物(III)，其中R9为-S(0)R”基团，其中R”如上所定义。根据一个优选的实施方案，上文所定义的制备式(III)(其中R9为0-如上所定义 的烷基基团、O-CH2-CH2-N(CH3)2基团、O-CH2-CCH基团、O / ^ 基团，其中R”’ 如上所定义)的化合物的方法包括下列步骤· 经由杂迈克尔型加成将亲核体ROH加至上面所获得的化合物(III-3)上，其 中R为如上所定义的烷基、-CH2-CH2-N(CH3)2基团、-CH2-CCH基团，以便产生下述式(III-2) 的其中Z = OR的化合物(I-Z) 其中R3至R8和R1(1、R12和R13如上所定义，并且R11表示氢，·用氧化剂例如PIFA和PIDA，尤其是PIFA，对所获得的化合物(III-2)进行酚 氧化，以便获得化合物(III)，其中R9为0_如上所定义的烷基基团，O-CH2-CH2-N(CH3)2基 团、O-CH2-CCH 基团，· 任选地，使上面所获得的其中R9为O-CH2-CCH基团的化合物(III)与N3_R”’ 进行加成反应，以便获得所希望的式(III)的化合物，其中R9为。^^^!、R|"基团， 其中R”’如上所定义。图9显示了详细描述的制备式(III)(其中R9为烷基基团、NR”R”’基团、S(O)R" 基团、0-烷基基团、O-CH2-CH2-N (CH3) 2基团、O-CH2-CCH基团或O / NM 基团 ; 其中R”’如上所定义)的化合物的方法。通式(III)(其中&为0\ 1 \N基团)的化合物通过在硫酸 铜和抗坏血酸钠存在下叠氮化物(N3-R”，)的加成来获得(KolbH.C.，Firm Μ. G.， Sharpless K. B. Click ::: mistry :diverse chemical function from a few good reactions Ang V Chem. Int. Ed. 2001,40,2004-2021 ；Bock V. D. , Hiemstra H., van Maarseveen J. H. Cul-catalysed alkyne-azide “Click，，cycl· ( dition from a mechanisticand synthetic perspective Eur. J. Org. C/l·:" ’ 2006，51-68)。 附图描述图IA至II显示了以前所使用的抗fK., >子IA 奎宁IB 亚甲蓝 IC 帕马喹ID 米帕林1E:氯喹IF 氯胍IG 乙胺嘧啶IH 甲氟喹II 青蒿素图2A至2M显示了为了治疗弓形心而使用的或者正在研究中的分子2A =R = H，磺胺嘧啶；R = Me，磺先.啼啶2B =PABA2C 亚叶酸2D =R = H,螺旋霉素I ;R = COMe，螺旋霉素II ;R = H，螺旋霉素III2E:甲氧苄胺嘧啶2F:磺胺甲噁唑2G:克拉霉素2H:阿奇霉素21 :22，26-阿扎胆醇(22，26-azasterol) (AZA)2J :24，25 (R，S)-桥亚胺羊毛固醇(EIL)2K :PHNQ-62L :R = H, COPh，COPh (2_Br)， 2M 莫能菌素图3显示了环氧飞龙掌血内酯A、B、C和D的结构。图4显示了获得本发明的化合物的各种可能性A 通过酚氧化获得其中X = 0、N的化合物(II)，B 通过酚氧化获得其中X = C的化合物(II)，C:通过酚氧化获得化合物(III)。图5显示式(II)(其中X = 0或N)的化合物的合成方法A 于_78°C在THF中通过用LDA进行处理来将化合物(VII)加成到化合物(IV) 上，B和C 在甲苯中通过加热回流来将胺或醇加成到化合物(V)上，然后通过NaBH4, NaBH4和Et3B,或者Me4NBH(OAc) 3使所获得的化合物的酮官能团还原，D 在环境温度下，在溶剂混合物例如丙酮和水中，通过氧化剂例如PIFA或PIDA进 行酚氧化，E 任选地，在二氯甲烷中通过与酸酐、酰氯反应来进行酰化反应，或者在溶剂(尤其是二氯甲烷)中用烯丙基氯或苄基氯进行烷基化反应。图6显示了式(II)(其中X = C)的化合物的合成方法A 于_78°C在THF中通过用LDA进行处理来将乙酸叔丁酯加成到化合物(VIII) 上，B 于0°C在甲醇中通过NaBH4使化合物(IX)的酮官能团还原，然后通过保护基团 (尤其是三丙基硅烷氯化物)来保护醇和酚官能团，C 于_78°C在甲苯中通过DIBAL-H来使酯官能团还原，D 在环境温度下在二氯甲烷中用三苯膦的盐进行化合物(XI)的Wittig反应，E 在环境温度下，在溶剂混合物例如丙酮和水中，通过氧化剂例如PIFA或PIDA进 行酚氧化。图7显示了 -黑线框由关键的中间体(I-Z)(其中Z= OH)来制备式(I-Z)(其中Z不同于 0H)的化合物的方法A 在酸(尤其是对甲苯磺酸)存在下，在溶剂例如乙腈中，通过加热回流来进行化 合物(I-Z) (Ζ = 0H)的脱水，B 通过迈克尔型加成将亲核体(CuX-烷基、HS-R”、HO-烷基或HN (R”)(R”，))力口 成到式(III-3)的化合物上的反应；-粗灰线框制备式(I-Z)(其中Z表示OH基团)的化合物的方法C 于_78°C在BF3. OEt2存在下在非质子溶剂例如二氯甲烷中将式(VI)的化合物 加成到式(IV)的化合物上的反应。在分离出如此获得的中间产物后，通过在非质子溶剂例 如二氯甲烷中氟化四丁基铵(TBAF)的反应来进行三甲基甲硅烷的去保护。图8显示了制备式(III)(其中R9为OH基团，或者R9为0-烯丙基基团、0_苄基 基团、0-C0-烷基基团，O-COCH2CO-烷基基团，或者R9为0-C0-环烷基基团)的化合物的方 法A 于-78°C，在THF中，将化合物(VI)加成到醛(IV)上，B 在环境温度下，在溶剂混合物例如丙酮和水中，通过氧化剂例如PIFA或PIDA进 行酚氧化，C:任选地，在二氯甲烷中通过与酸酐、酰氯反应来进行酰化反应，或者在溶剂(尤 其是二氯甲烷)中用烯丙基氯或苄基氯进行烷基化反应。图9显示了制备式(III)(其中R9为烷基基团、NR”R”，基团、S (0) R”基团、0_烷 N二N 基基团、O-CH2-CH2-N (CH3) 2基团、O-CH2-CCH基团或 基团)的化合物的 R"· 方法Α:亲核体(亲核体(CuX-烷基、HS-R，，、HO-烷基或HN (R，，)(R，，，))的加成，B 在环境温度下，在溶剂混合物例如丙酮和水中，通过氧化剂例如PIFA或PIDA进 行酚氧化，C 任选地，在硫酸铜和抗坏血酸钠存在下进行叠氮化物(N3_R”’ )的加成。图10显示了疟原虫属物种的各种不同的生物学周期。图11显示了对于寄生虫发育的各个不同血液阶段(环形体(armeaux)、营养体和裂殖体)，使用本发明的化合物而获得的结果A 化合物 16cB 化合物 16d实验部分I)化合物的合成3- (4-苄氧基苯基)丙酸⑵在环境温度下，向IN氢氧化钠水溶液(301mL)中添加3_(4_羟基苯基)丙酸 (20. Og, 0. 12mol)和苄基溴(21. 5mL，0. 18mol)在155mL THF中所形成的溶液。最后，添加 相转移催化剂Bu4NHSO4 (155mg，0. 45mmol)。将反应介质搅拌过夜，然后于80°C加热1小时。 在冷却之后，缓慢添加150mL的IN HCl水溶液。在用CH2Cl2进行萃取后，将有机相通过 MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下进行浓缩。在硅胶上进行纯化(CH2Cl2直至CH2Cl2/MeOH 95 5)，从而得到白色固体形式的化合物2(30.4g，0. 12mol，99% )。 C16H16O3M = 256. 3g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 2. 63 (t, J = 7. 7Ηζ，2Η) ；2. 88 (t, J = 7. 7Ηζ，2Η)； 5. 02(s，2H) ；6. 90 (d, J = 8. 6Hz，2H) ；7. 11 (d, J = 8. 6Hz，2H) ；7. 28-7. 44(m，5H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 29. 9 ；36. 1 ；70. 2 ；115. 1 ；127. 7 ；128. 1 ；128. 8 ； 129. 4 ；132. 7 ；137. 2 ；157. 5 ；179. 6。HRMS (ESI+) =C16H16O3Na m/z 计算值为 279. 0997 ；测定值为 279. 0999。5-(4-苄氧基苯基)-3-氧代戊酸乙酯(①在氩气下和于_78°C，向酸2(30. 41g，0. 12mol)在300mL无水CH2Cl2中所形成的溶 液之中逐滴添加草酰氯(20. 4mL, 0. 24mol)。在反应没有自动开始的情况下，添加2滴DMF。 在环境温度下搅拌3小时后，将反应介质在真空下进行浓缩，从而给出黄色油。同时，在氩 气下和于0°C，向Meldrum酸(17. 10g，0.12mol)在115mL无水CH2Cl2中所形成的溶液之中 逐滴添加无水吡啶(19. 2mL，0. 24mol)。在0°C下搅拌1小时后，缓慢添加以在55mL无水 CH2Cl2中的溶液形式的先前获得的酰氯。添加反应介质(在0°C下16小时，随后在环境温 度下2小时)，然后通过添加IN HCl水溶液来进行猝灭。在用CH2Cl2进行萃取后，将有机相 通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下进行浓缩。使如此获得的橘黄色油(以在ISOmL无 水乙醇中的溶液形式)回流2. 5小时。然后，将反应介质在真空下进行浓缩。在硅胶上进 行纯化(环己烷/AcOEt 9 1)，从而得到无色油形式的化合物2(23.748，0.0711101，61%)。 C20H22O4M = 326. 4g. mo Γ1匪R1HgoomHzADCI3) δ = 1. 26(t, J = 7. 2Hz,3H) ；2· 79-2. 92 (m，4H) ；3. 41 (s, 2H) ；4. 17 (q, J = 7. 2Hz,2H) ；5. 03 (s, 2H) ；6. 89 (d, J = 8. 4Hz,2H) ；7. 09 (d, J = 8. 4Hz, 2H) ；7. 28-7. 45 (m, 5H)。匪R13C(100MHz,CDCl3) δ = 14. 2 ；28. 7 ；44. 8 ；49. 6 ；61. 5 ；70. 1 ；115. 0 ；127. 6 ； 128. 0 ；128. 7 ；129. 4 ；133. 0 ；137. 2 ；157. 4 ；167. 2 ；202. 1。元素分析=C20H22O4 计算值C 73. 60，H 6. 79 ；测定值:C 73. 88，H 6. 99。5-(4-羟基苯基)-3-氧代戊酸乙酯⑷在环境温度下，向经保护的酚2(23. 74g，0. 07mol)在320mLAc0Et中所形成的溶液 之中添加2. Og 10% Pd/c。将反应介质在H2气氛下搅拌过夜，随后将其在Gelite 上进行 过滤，用AcOEt进行洗涤。然后，将滤液在真空下进行浓缩，从而给出无色油形式的所期望 的产物4(17. 02g，0. 07mol,99% )。将该粗产物用于后续步骤而无需其他纯化。 C13H16O4M = 236. 3g. mo Γ1NMR 1H(^oMHzjCDCI3) δ = 1· 26 (t，J = 7· 1Hz，3Η) ；2· 80-2. 86 (m，4Η) ；3. 43 (s, 2H) ；4. 18 (q, J = 7. 1Hz，2H) ；6. 75 (d, J = 8. 4Hz,2H) ；7. 01 (d, J = 8. 4Hz,2H)。NMR 13C(100MHz, CDCl3) δ = 14. 2 ；28. 8 ；45. 0 ；49. 6 ；61. 8 ；115. 6 ；129. 6 ； 132. 4 ；154. 4 ；167. 6 ；202. 8。质量(IE):m/z(% ) 236 [M] +(94)，190(42)，164(66)，147(92)，108(100)。HRMS(IE) =C13H16O4 m/z 计算值为 236. 1049 ；测定值为 236. 1070。{2-[2-(4-羟基苯基)_乙基]-[1，3]-二噻烷-2-基}_乙酸乙酯(H)在氩气下和在环境温度下，向β-酮酸酯i(17.02g，0.07mol)和1，3_丙二硫醇 (7. 30mL,0. 07mol)在90mL无水CH2Cl2中所形成的溶液之中逐滴添加10. ImL BF3. 0Et2。在 搅拌过夜后，通过添加90mL的IN NaOH水溶液来猝灭反应介质。在用CH2Cl2进行萃取后， 将有机相通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下进行浓缩。在硅胶上进行纯化(环己烷/ AcOEt 85 15)，从而得到无色油形式的化合物11(18. 64g，0. 06mol，79% )。 C16H22O3S2M = 326. 5g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 1. 29 (t, J = 7·2Ηζ，3Η) ； 1· 84-1. 96 (m，1H)； 2. 05-2. 14 (m, 1H) ；2. 30-2. 36 (m, 2H) ；2. 73-2. 84 (m, 4H) ；3. 04 (ddd, J = 14. 0，10. 8,4. 8Hz, 2H) ；3. 12 (s，2H) ；4. 18 (q, J = 7. 2Hz,2H) ；6. 76 (d, J = 8. 8Hz,2H) ；7. 07 (d, J = 8. 8Hz, 2H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 14.4 ；25. 1 ；26. 6 ；27. 1 ；41. 9 ；43. O ；50. 2 ；61. 1 ； 115. 5 ；129. 8 ；133. 6 ； 154. 2 ； 169. 4。质量(IE):m/z ( % ) 326 [M] + (37), 251 (10), 239 (20), 219 (85), 205 (42), 145 (52), 107(100)。HRMS(IE) =C16H22O3S2 m/z 计算值为 326. 1010，；测定值为 326. 1034。化合物4’的备诜合成路线3- (4-羟基苯基)-丙酸乙酯(4，-1)在搅拌下，向商业的3-(4-羟基苯基)-丙酸(13. 08g ；78. 79mmol)在IOOmL乙醇中 所形成的溶液之中添加4滴浓HCl。将反应介质在145°C浴中加热回流过夜。蒸发掉乙醇， 并添加乙酸乙酯。有机相用饱和NaHCO3溶液以及用NaCl溶液进行洗涤。在通过MgSO4进行 干燥并蒸发之后，获得一种油。后者通过Kugelrohr进行蒸馏(150_175°C;1. 2mmbar)。获得 结晶的透明油，从而得到白色固体形式的所期望的化合物1^1(13. Sg ；71. Immol ；90%)o C11H14O3M = 194g. mo Γ1Rf = 0.31(1 4乙酸乙酯/环己烷)UV :278，224，199nm。IR vmax (膜，cnf1) :3391，2983，1709，1615，1517，1447，1374，1225，1036。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ = 1. 22 (t, J = 7·2Ηζ，3Η，-OCH2CH3), 2. 59 (t, J = 7. 9Ηζ，2Η，2χΗ3)，2· 86 (t, J = 7. 9Hz，2H，2xH2)，4· 12 (q, J = 7. 2Hz，2H，-OCH2CH3)，6· 75 (d, J = 8. 5Hz,2H, 2xH2，) ,7. 01 (d, J = 8. 5Hz,2H, 2xH3，)。13C NMR(100MHz, CDCl3) δ = 14. 2 (-OCH2CH3) , 30. 21 (C3) , 36. 5 (C2),60. 9 (-OCH2CH3), 115. 5(2xC2' )，129. 4 (2xC3，), 132. 1(C1，)，154.5(C4，)，174.2(C1)。 LRMS (ESI+) :m/z ) 217 (26) [M+Na]+，107 (100)。 5- (4-羟基苯基)-3-氧代戊酸叔丁酯(il^)在氮气气氛下，在IOOmL烧瓶中放入处于无水THF(25mL)中的二异丙胺(4. 65mL ； 33. Ommol ；5当量)。使溶液冷却至_20°C，并逐滴添加处于己烷(13. 5mL ；33. Ommol ；5当量) 中的2. 5 M n-BuLi.然后，将溶液在0°C下搅拌15分钟，随后冷却至-78°C。逐滴注入乙 酸叔丁酯(2. 74mL ；33. Ommol ；5当量)。30分钟后，用注射器逐滴注入处于无水THF(15mL) 中的酯11^1(1. 29g ；6. 6mmol)。将反应混合物在_78°C下搅拌30分钟，随后在0°C下再搅 拌30分钟。通过添加15mL乙酸来终止反应。溶液用50mL饱和K2CO3溶液进行洗涤。产 物用3X100mL乙酸乙酯进行萃取，用MgSO4进行干燥，并随后蒸发掉溶剂。在经过色谱柱 (AcOEt/环己烷1 3)之后，分离出黄饩油形式的产物4’ -2(1.36r:78% )0 C15H20O4M = 264g. mo Γ1Rf = 0. 23(1 3乙酸乙酯/环己烷)IR Vmax (膜，cnT1) :3457，3403，3331，2978，2932，1738，1713，1614，1597，1516， 1454，1368，1323，1263，1161，1080，951，831，768CHT1。UV :286，280，224，205nm。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ = 1· 47 (s，9Η，-OC (CH3) 3)，2· 78-2. 82 (m，4Η，2χΗ4， 2xH5)，3· 34(s，2H，2xH2)，6· 75 (d, J = 8. 3Hz，2H，2xH3，)，6· 99 (d, J = 8. 3Hz，2H，2xH2，)。13C 匪R (75MHz，CDCl3) δ = 27. 8 (-0C (CH3) 3)，28. 5 (C5)，44. 7 (C4)，50. 6 (C2)， 81. 6 (-0C (CH3) 3)，115. 3(2xC3，)，129. 2(2xC2，)，131. 9(C4，)，154. 3 (Cl' )，166. 7 (Cl)。LRMS (DCI，NH3+ 异 丁 烧)m/z ( % ) 282 (6) [M+NH4]265 (5) [M+H]226 (39), 209(43)，107(100)。{2-[2-(4-羟基苯基)_乙基]-[1，3]-二噻烷-2-基}_乙酸乙酯(H)在氩气下和在环境温度下，在IOOml烧瓶中添加处于无水CH2Cl2 (IlmL)中的酯 4，-2(1· 118g，4. 23mmol)、1. 3-丙二硫醇(456mg，4. 23mmol)和 0. 82mL BF30Et2。在搅拌 2 小 时(不应超过的最大持续时间，以便不会获得不希望的产物)后，通过添加8mL的IN NaOH 来终止反应。用8mL的IN HCl来使介质再酸化。在用CH2Cl2随后用AcOEt进行萃取后，将 有机相通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下进行浓缩。将产物直接用于后续步骤。将上面所获得的酸引入到具有40mL乙醇以及10滴浓HCl的烧瓶中。将反应混合 物在145°C浴中搅拌和加热回流2夜。在蒸发和经过色谱柱(AcOEt/环己烷1. 5 8. 5)之 后，分离出无色油形式的酯11(0. 709g)，从分子开始计的产率为51.3%。{2-[2-(4-羟基苯基)_乙基]-[1，3]-二噻烷-2-基}_乙醛⑴ 在氩气下于_78°C，向酯11(3. 32g，10. 2mmol)在80mL无水甲苯中所形成的溶液之 中逐滴添加1.5M DIBAL-H在甲苯(14. 2mL，21. 3mmol)中的商业溶液。在该温度下搅拌20 分钟后，通过添加17mL MeOH来猝灭反应介质。在回到环境温度(1小时)后，添加INNaOH水 溶液。在用AcOEt进行萃取后，将有机相通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下进行浓缩。 在硅胶上进行纯化(环己烷/AcOEtS 2)，从而得到白色固体形式的醛丄(2.098，7.4讓01， 73% )。 C14H18O2S2M = 282. 4g. mo Γ1匪R1HgoomHzADCI3) δ = 1. 92-2. 18(m，2H) ；2. 22-2. 30 (m, 2H) ；2. 72-2. 80 (m, 2H) ；2. 85-2. 93(m，4H) ；2.94 (d，J = 2. 6Hz，2H) ；6.77 (d，J = 8. 4Hz，2H) ；7.04 (d，J = 8. 4Hz,2H) ；9. 82 (t, J = 2. 6Hz, 1H)。匪R13C (100MHz，CDCl3) δ = 24. 7 ；26. 3 ；30. 0 ；42. 7 ；49. 3 ；50. 5 ；115. 6 ；129. 7 ； 133. 2 ； 154. 2 ；200. 5。质量(IE):m/z(% ) 282 [M] +(8), 264 [M-H2Oj +(8), 207 (5), 175(21), 107(100) 元素分析=C14H18O2S2计算值=C 59. 54，H 6. 42 ；测定值=C 59. 32，H6. 51。实施例1 6- (2-羟基-3- {2- [2~ (4-羟基苯基)_乙基]_ [ 1，3] - 二噻烷_2_基}-丙 基)-2，2_ 二甲基_[1，3]_ 二氧杂环己烯-4-酮⑤的制备在该制备中所使用的醛丄具有下述结构 在氩气下和于0°C，向二异丙胺(0. 25mL, 1. 77mmol)在5mL无水THF中所形成的溶 液之中逐滴添加0. 7mL的IM n-BuLi在己烷中的溶液。在0°C下搅拌20分钟后，于_78°C向 反应介质中缓慢添加2，2，6-三甲基-1，3-二氧杂环己烯-4-酮(210mg，1.49mmOl)。在该 温度下搅拌45分钟后，向介质中添加醛1 (200mg，0. 71mmol)。在_78°C下搅拌40分钟后，让 反应介质回到环境温度，随后通过添加饱和NH4Cl水溶液(直至大约pH 7)来猝灭反应。在 用醚进行萃取后，将有机相通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真空下进行浓缩。在硅胶上进行 纯化(环己烷/AcOEt 6 4)，从而得到白色漆形式的所期望的化合物(240mg，0.57mmol， 80% )。 C21H28O5S2M = 424. 6g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 1. 69 (s, 3H,-CH3) ； 1. 70 (s, 3H,-CH3) ； 1· 90-2. 06 (m， 3H) ； 2. 11-2. 20 (m, 1H) ；2· 25-2. 46 (m，4H) ；2. 65-2. 82 (m，6H) ；4. 28-4. 33 (m, 1H) ；5.35 (s， 1H) ；6. 79 (d, J = 8. 4Hz,2H) ；7. 05 (d, J = 8. 4Hz,2H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 24. 7 (2C) ；25. 4 ；26. 1 ；26. 3 ；29. 7 ；41. 8 ；42. 1 ； 44. 6 ；51. 7 ；65. 8 ；95. 3 ； 106. 8 ；115. 5 ；129. 5 ；133. 1 ； 154. 2 ；161. 4 ； 168. 8。质量(ESI+):m/z(% ) 463 [M+K] +(6)，447 [M+Na] +(56)，389 [M-C3H60+Na]+ (100)。HRMS (ESI+) =C21H28O5NaS2 m/z 计算值为 447. 1276 ；测定值为 447. 1270。实施例2 :(5R)_ 和(5S)-5_ 羟基-6-{2-[2-(4_ 羟基苯基)_ 乙基]_[1，3] 二噻 烷-2-基}-3-氧代己酸丙酯(紐)的制备向酚衍生物旦(500mg，l. 18mmol)在15mL无水甲苯中所形成的溶液之中添加商业 的1-丙醇(142mg，2. 36mmol)。使反应介质达到110°C 9小时，然后在真空下进行浓缩。在 硅胶上进行纯化(环己烷/AcOEt 6 4)，从而得到无色油形式的所期望的β-酮酸酯的外 消旋混合物(233mg，0. 55mmol，46% )。该产物实际上是处于平衡的两种化合物(β-酮酸 酯和其相应的烯醇形式)以91 9的比例的混合物。 C21H30O5S2M = 426. 6g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 94 (t, J = 7·4Ηζ，3Η) ； 1· 61-1. 72 (m，2Η)； 1. 86-2. 05 (m, 3Η) ；2. 13-2. 30 (m, 2H) ；2. 34 (dd, J = 15. 2,8. 8Hz, 1H) ；2. 65 (dd, J = 16. 8,4. 8Hz, 1H) ；2. 69-2. 98 (m，7H) ；3.51 (d，J = 1·6Ηζ，2Η) ；4.10 (t，J = 6. 8Hz，2H)； 4. 46-4. 54 (m, 1H) ；6. 75 (d, J = 8. 4Hz，2H) ；7. 04 (d, J = 8. 4Hz，2H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 10.4 ；21. 9 ；25. 0 ；26. 1 ；26. 4 ；29. 6 ；41. 9 ；43. 9 ； 50. 0 ；50. 3 ；51. 9 ；65. 2 ；67. 3 ；115. 5 ；129. 6 ；133. 3 ； 154. 3 ；167. 5 ；202. 4。质量(ESI+):m/z( % )449[M+Na] + (25)，409[Μ+Η_Η20] + (8)。HRMS(IE) =C21H3OO5S2 m/z 计算值为426. 1535 ；测定值为426. 1574。实施例3:(3R,5S)_ 和(3S，5R) _3，5-二羟基 _6_ {2_[2_ (4_ 羟基苯基)-乙 基]-[1，3]_ 二噻烷-2-基}-己酸丙酯(8a)的制备 在环境温度下和在氩气下，向酮紐(200mg，0. 47mmol)在2. 6mL无水THF中所形成 的溶液之中添加1. OmL的IM BEt3在己烷中的商业溶液，随后添加1. OmL无水MeOH。在环境 温度下搅拌1小时后，使反应介质冷却至_78°C，随后一次性添加NaBH4(37mg，0. 98mmol)。 在搅拌2小时后，于_78°C通过添加甲醇性缓冲液(tamponm6thanolique) (pH = 7，AcONa/ AcOH)来猝灭反应介质。在环境温度下搅拌过夜后，将反应介质进行浓缩，接纳在饱和K2CO3 水溶液中，随后用AcOEt进行萃取。然后，合并有机相，通过MgSO4进行干燥，过滤，并在真 空下进行浓缩。然后，将残留物接纳在MeOH中，并在环境温度下搅拌过夜。在蒸发掉MeOH 后，在硅胶上进行纯化(环己烷/AcOEt 8 2)，从而得到无色油形式的具有顺式构型的二 醇的外消旋混合物(135mg，0. 31mmol,67% )。 C21H32O5S2M = 428. 6g. moF1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 93 (t, J = 7·4Ηζ，3Η) ； 1. 47-1. 54 (m，1H)； 1.60-1. 77(m,3H) ； 1. 87-2. 06 (m, 3H) ；2. 10-2. 20 (m, 1H) ；2. 21-2. 30 (m, 1H) ；2. 35 (dd, J = 15. 4,9. 0Hz, 1H) ；2. 48 (dd, J = 16. 0，4. 8Hz，1H) ；2. 55 (dd, J = 16. 0，7. 6Hz，1H)； 2.61-2. 70 (m, 1H) ；2. 73-3. 00 (m, 5H) ；4. 06 (t, J = 6. 8Hz,2H) ；4. 24-4. 36 (m, 2H) ；6. 76 (d, J = 8. 4Hz,2H) ；7. 03 (d, J = 8. 4Hz,2H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 10. 5 ；22. 0 ；24. 9 ；26. 1 ；26. 4 ；29. 8 ；41. 9 ；42. 0 ； 43. 1 ；45. 0 ；51. 9 ；66. 6 ；68. 4 ；69. 1 ；115. 6 ；129. 6 ；133. 1 ；154. 5 ；172. 6。质量(ESI+):m/z(% )451[M+Na] + (100)，429[Μ+Η] + (1)，197(20)。HRMS(IE) =C21H32O5S2 m/z 计算值为 428. 1691 ；测定值为 428. 1713。实施例4 :(2S,4R,6R)_ 和(2R，4S，6S) -(4_ 羟基-11-氧代-1，7_ 二氧杂二螺 [5. 1.5.2]十五碳-9，12-二烯-2-基)-乙酸丙酯(IOa)以及(2S，4R，6S)_ 和(2R，4S， 6R)-(4-羟基-11-氧代-1，7-二氧杂二螺[5. 1.5. 2]十五碳_9，12-二烯-2-基)-乙酸丙 酯aiw的制备在黑暗中，向顺式二醇坠(120mg，0. 28mmol)在IOmL丙酮/水(9 1)混合物中 所形成的溶液之中一次性添加PIFA(385mg，0. 90mmol)。在环境温度下搅拌15分钟后，通 过添加饱和NaHCO3溶液来猝灭反应介质，然后用AcOEt进行萃取。合并有机相，通过MgSO4 进行干燥，并在真空下进行浓缩。在硅胶上进行纯化(环己烷/Ac0Et5 5)，从而得到无色 油形式的所期望的产物 IOa (16mg, 48 μ mo 1,17 % )和 Ila (20mg, 59 μ mol, 21 % )。 C18H24O6M = 336. 4g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 96 (t, J = 7·4Ηζ，3Η) ； 1. 47-1. 56 (m，1H)； 1. 63-1. 73(m,2H) ；1. 80-1. 87 (m, 1H) ； 1. 91-2. 06 (m，4H) ；2· 17-2. 25 (m，1H) ；2. 30-2. 39 (m, 1H) ；2. 44-2. 55(m，2H) ；4. 01—4. 08 (m，1H) ；4. 10—4. 20 (m，2H) ；4. 60—4. 68 (m，1H) ；6. 10 (dd, J = 10. 1,2. 0Hz, 1H) ；6. 19 (dd, J = 10. 1,2. OHz, 1H) ；6. 76 (dd, J = 10. 1,3. OHz, 1H)； 7. 16 (dd, J = 10. 1,3. OHz, 1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 10.6 ；22. 2 ；34. 2 ；37. 7 ；38. 8 ；39. 1 ；41. O ；62. 7 ； 64. 7 ；66. 4 ；80. 3 ； 109. 1 ；127. 3 ；127. 6 ；148. 7 ；151. 6 ；171. 4 ；185. 6。质量(ESI+):m/z(% ) 359 [M+Na] +(100), 319 [M+H-H20]+ (3), 107(41) HRMS(IE) =C18H24O6 m/z 计算值为 336. 1573 ；测定值为 336. 1565。 C18H24O6M = 336. 4g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 96 (t, J = 7·4Ηζ，3Η) ； 1· 58-1. 72 (m，4Η)； 1. 87-2. ll(m，4H) ；2. 26-2. 36 (m, 1H) ；2. 48 (dd, J = 15. 5,4. 2Hz, 1H) ；2. 64 (dd, J = 15. 5， 9.2Ηζ，1Η) ；2. 72-2. 79 (m, 1H) ；4. 01-4. 13 (m，2H) ；4. 37—4. 48 (m，2H) ；6. 11 (dd, J = 10.2， 3. 6Hz, 1H) ；6. 11 (dd, J = 10. 2,3. 6Hz, 1H) ；6. 77 (dd, J = 10. 2,3. OHz, 1H) ；6. 91 (dd, J = 10.2,3. OHz, 1H)。匪R13C(100MHz, CDCl3) δ = 10.6 ；22. 2 ；35. 3 ；35. 7 ；37. 3 ；40. 4 ；41. 1 ；64. 9 ； 66. 5 ；66. 9 ；78. 1 ； 108. 9 ；127. 2 ；127. 4 ；149. 3 ；152. 2 ；171. 6 ；185. 9。质量(ESI+):m/z(% )359[M+Na] + (100)，319[Μ+Η-Η20] + (3)，107(39)。HRMS(IE) =C18H24O6 m/z 计算值为 336. 1573 ；测定值为 336. 1567。实施例5 :(5R)_ 和(5S)-5-羟基-6-{2-[2-(4-羟基苯基)_ 乙基]-[1，3]-二噻 烷-2-基} -3-氧代己酸癸酯(迎)的制备向酚衍生物旦(500mg，l. 18mmol)在17mL无水甲苯中所形成的溶液之中添加商业 的1-癸醇(373mg，2. 36mmol)。使反应介质达到110°C 6小时，然后在真空下进行浓缩。在 硅胶上进行纯化(环己烷/AcOEt 8 2至7 3)，从而得到无色油形式的β-酮酸酯的外消旋混合物(387mg，0. 74mmol，63% )。该产物实际上是处于平衡的两种化合物(β _酮酸 酯和其相应的烯醇形式)以93 7的比例的混合物。 C28H44O5S2M = 524. 8g. mo Γ1NMR 1H(400MHz, CDCl3) δ = 0. 88 (t, J = 6·6Ηζ，3Η) ； 1· 20-1. 38 (m，14H)； 1.59-1. 68(m，2H) ； 1. 87-2. 06 (m，3H) ；2. 13-2. 28 (m，2H) ；2.34 (dd，J = 15. 2，8. 8Hz，1H)； 2.62 (dd, J = 17. 2,4. 6Hz, 1H) ；2. 67-2. 98 (m, 7H) ；3. 50 (d,