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本发明涉及有机合成相关，尤其是涉及一种螺环哌嗪氧化吲哚类化合物及其制备方法。
背景技术：
1、螺环氧化吲哚化合物在天然产物和药物合成分子当中是一种常见的结构骨架，具有良好的生物活性和药用价值。以螺环氧化吲哚为骨架的药物具有抗疟疾、抗肿瘤和抗病毒的药理活性。饱和的1,4二氮杂环也是药物化学领域重要的结构，例如哌嗪是国家食品药品监督管理总局批准的小分子药物中出现的第三大常见的含氮杂环结构，以哌嗪及其衍生物为基础的药物合成利福平、氟哌酸、吡哌酸、哌嗪硫酸盐、哌嗪磷酸盐等医药用品，是治疗肿瘤、感染、精神疾病、血液系统等疾病的重要内容。部分相关文献中制备了含有螺环哌嗪氧化吲哚类化合物骨架且验证了其具有较好的抗肿瘤活性(螺环氧化吲哚类天然产物spirotryprostatin类化合物被广泛应用于抗肿瘤和抗病毒)，但其制备或提取过程复杂，且鉴于耐药性问题的广泛存在，开发新的螺环哌嗪氧化吲哚类化合物具有重要意义。
2、因此，开发一种高效简单的方法来快速构建具有螺环哌嗪氧化吲哚类化合物尤为重要。
技术实现思路
1、本发明旨在至少解决现有技术中存在的技术问题之一。为此，本发明提出一种螺环哌嗪氧化吲哚类化合物，该类化合物结构新颖，解决耐药性问题，探索新靶点提供了新方向。
2、本发明还提出上述化合物的制备方法。
3、本发明还提出上述化合物的应用。
4、根据本发明的一个方面，提出了一种螺环哌嗪氧化吲哚类化合物，具有如下式i所示的结构通式：
5、
6、式中，其中，r1选自取代或未取代的芳基、c1～10烷基；
7、r2选自氢原子、苄基、烯基、酰基、烷氧羰基、磺酰基；
8、r3选自取代或未取代的芳基。
9、根据本发明的一种优选的实施方式，至少具有以下有益效果：本发明方案化合物同时含有哌嗪和螺环氧化吲哚两种药理活性结构单元，在药物制备领域具有良好的应用前景。结构新颖，为解决耐药性问题，探索新靶点提供了新方向。
10、在本发明的一些实施方式中，所述取代或未取代的芳基为取代或未取代的苄基。
11、在本发明的一些实施方式中，所述取代是指被卤素、烷基、烷氧基中的一种以上取代。
12、在本发明的一些实施方式中，所述卤素选自氟、氯、溴、碘中的至少一种。
13、在本发明的一些实施方式中，所述烷基、烷氧基的碳原子数独立选自1～10。
14、在本发明的一些实施方式中，所述烯基、烷氧羰基的碳原子数独立选自2～10。
15、根据本发明的另一个方面，提出了上述化合物的制备方法，包括如下步骤：
16、使式ii所示的化合物与式iii所示的化合物在有机溶剂存在下进行反应，得到式i所示结构的化合物：
17、
18、根据本发明的一种优选的实施方式的制备方法，至少具有以下有益效果：本发明方案操作简便，由式ii与式iii所示化合物反应即可制备哌嗪氧化吲哚类化合物，该合成方法的原料廉价易得、操作方便、产率高，为螺环哌嗪氧化吲哚类化合物提供了一种简洁高效的制备方法。
19、在本发明的一些实施方式中，所述有机溶剂选自卤代烷烃、芳香烃、氟化溶剂、腈类溶剂、醚类溶剂中的至少一种。
20、在本发明的一些实施方式中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、苯、1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇、乙腈或四氢呋喃中的至少一种。
21、在本发明的一些实施方式中，通过加入金属催化剂使式ii所示的化合物与式iii所示的化合物反应，所述金属催化剂包括铜盐或铑盐中的至少一种。本发明由重氮类化合物与咪唑啉类化合物在铜或铑等过渡金属催化剂的作用下，经环加成制备螺环哌嗪氧化吲哚类化合物。
22、在本发明的一些实施方式中，所述金属催化剂选自醋酸铑、辛酸铑、三甲基乙酸铑、双[(α,α,α′,α′-四甲基-1,3-苯二丙酸)铑]、氯化亚铜、[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基]氯化铜和三氟甲磺酸铜中的至少一种。
23、在本发明的一些实施方式中，所述式ii所示的化合物、式iii所示的化合物和催化剂的摩尔比为1:(1～2):(0.01～0.50)。
24、在本发明的一些实施方式中，所述式ii所示的化合物、式iii所示的化合物和金属催化剂的摩尔比为1:1.2:0.01。
25、在本发明的一些实施方式中，反应的温度为0℃～100℃。
26、在本发明的一些实施方式中，反应的温度为10℃～40℃。
27、在本发明的一些实施方式中，所述反应的温度为25℃。
28、在本发明的一些实施方式中，反应的时间为2h～48h。
29、在本发明的一些实施方式中，反应的时间为6h～20h。
30、在本发明的一些实施方式中，所述反应的时间为12h。
31、在本发明的一些实施方式中，具体操作包括以下步骤：将式iii所示结构的重氮类化合物溶于有机溶剂中，加入含金属催化剂和式ii所示结构的咪唑啉类化合物，不断搅拌，反应温度为(0～100)℃，反应时间(2～48)h，除去溶剂后粗产品通过硅胶柱层析分离转化，得到式i所示结构的螺环哌嗪氧化吲哚类化合物。
32、根据本发明的再一个方面，提出了上述化合物的应用，使用上述螺环哌嗪氧化吲哚类化合物或其药学上可接受的盐或者根据上述合成方法制得的螺环哌嗪氧化吲哚类化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗以下疾病之一的药物中的用途：肿瘤、感染、精神疾病和血液系统。
33、根据本发明的再一个方面，还提出了一种药用组合物，所述药用组合物中包含上述螺环哌嗪氧化吲哚类化合物或其药学上可接受的盐。
34、根据本发明实施例的应用，至少具有如下有益效果：本发明方案化合物中含有哌嗪环，其具有该类化合物的药理活性，因此，其在制备抗肿瘤、抗感染和抗精神疾病药物中具有良好的应用前景。
35、定义和一般术语
36、在本发明的描述中，术语“烷基”包括直链烷基、支链烷基和环烷基。
37、在本发明的描述中，术语“c1～10的烷基”表示碳原子总数为1-10的烷基，包括c1-10的直链烷基、c1-10的支链烷基和c3-10的环烷基，例如可以为碳原子总数为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的直链烷基、碳原子总数为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10的支链烷基或者碳原子总数为3、4、5、6、7、8、9或10的环烷基，例如可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、环丙基、甲基环丙基、乙基环丙基、环戊基、甲基环戊基、环己基等。
38、在本发明的描述中，术语“卤素”表示为氟、氯、溴、碘或类卤素三氟甲磺酰基、对甲苯磺酰基中的任意一个或两个及以上。
39、在本发明的描述中，术语“取代的芳基”表示在苯环上进行单取代或多取代，如单取代苯环的取代基为苯环的邻、间、对位。
40、在本发明的描述中，“取代”是指基团可以被一个或更多个选自以下的基团进一步取代：烷基、烯基、炔基、卤素(halo)、磺酰基、卤代烃基、卤代烯基、卤代炔基、卤代芳基、羟基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、苄氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代芳氧基、杂芳基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基杂环基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、苯基氨基、二苯基氨基、苄基氨基、二苄基氨基、肼基、酰基、酰氨基、二酰氨基、酰氧基、杂环基、杂环氧基、杂环基氨基、卤代杂环基、羧基酯、羧基、羧基酰胺、巯基、烷硫基、苄硫基、酰硫基(acylthio)和含磷基团。
41、在本发明的描述中，式i化合物包括其盐，例如可以用作制备和/或纯化式i化合物和/或分离式i化合物的中间体。盐的非限制性示例包括式i化合物的氯化物，溴化物或氟化物等。在一个或多个实施方式中，式i的化合物包括式i化合物及其立体异构体和盐和溶剂合物。
42、本发明式i化合物或其盐可以以溶剂合物的形式分离，因此任何这样的溶剂合物都包括在本发明的范围内。例如，式i的化合物及其盐可以以非溶剂化形式以及与溶剂(例如水，乙醇等)的溶剂化形式存在。
43、在本发明的描述中，术语“治疗("treating"或"treatment")”包括治疗哺乳动物，特别是人类的疾病状态，并且包括：(a)预防或延迟哺乳动物中疾病状态的发生，具体而言，当该哺乳动物易患该疾病状态但尚未被诊断为患有该疾病状态时；(b)抑制该疾病状态，即，阻止其发展；和/或(c)实现症状或疾病状态的完全或部分减小，和/或缓解、改善、减轻或治愈该疾病或病症和/或其症状。
44、本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。
45、本发明的其它特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。