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脂肪族含氮六元杂环（如哌啶、四氢喹啉）广泛存在于天然产物和活性药物分子中，其制备和官能化的方法对制药工业的发展具有重要的意义（图1a）。目前，完成该类结构的构建一般通过钯、铑、铱等过渡金属催化剂或有机分子催化剂实现吡啶的氢化还原，从而有效合成哌啶和四氢吡啶。然而，C3位取代氮杂环的合成方法却十分有限，人们需在还原前制备C3位预官能化的芳香烃前体。而从吡啶盐或喹啉盐出发，通过有机金属试剂加成形成C-C键只能在C2和C4位实现亲电官能化。
近日，英国牛津大学的Timothy J. Donohoe教授（点击查看介绍）课题组以甲醛作为羟甲基来源，报道了一种铱催化吡啶鎓盐和喹啉盐的还原C3位官能化反应。机理研究表明，原位形成的亲核烯胺中间体与亲电试剂首先发生C-C键形成反应，之后发生二次还原形成官能化的氮杂环产物。该策略逆转了正常的反应模式并允许芳香烃的C3位发生官能化反应，为3-取代四氢吡啶和四氢喹啉的合成提供了一种有效的制备方法。相关研究成果发表在Nature Chemistry 上。