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作为丙型肝炎抑制剂的螺环化合物及其在药物中的应用的制作方法
【专利摘要】本发明提供一些如式(I)所示的螺环化合物或其立体异构体、几何异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药，用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染或丙型肝炎疾病。本发明还公开了含有这样的化合物的药物组合物和本发明化合物或其药物组合物在制备用于治疗HCV感染或丙型肝炎疾病的药物中的用途。
【专利说明】作为丙型肝炎抑制剂的螺环化合物及其在药物中的应用
发明领域
[0001]本发明属于药物领域并且涉及用于治疗丙型肝炎病毒(HCV)感染的化合物，包含所述化合物的组合物及其用途和使用方法。特别地，本发明所述的化合物是可以作为NS5A抑制剂的螺环化合物。更具体地，本发明涉及可以抑制由丙型肝炎病毒编码的NS5A蛋白功能的化合物，包含所述化合物的药物组合物和用于抑制NS5A蛋白功能的方法。
[0002]发明背景
[0003]HCV是主要的人类病原体，估计全球感染约1.7亿人，为人免疫缺陷病毒I型感染人数的5倍。而这些HCV感染个体当中的大部分会发展成严重的进行性肝病，包括肝硬化和肝细胞癌。因此、慢性HCV感染将是全球患者因肝病而过早死亡的主要原因。
[0004]目前，最有效的HCV疗法是采用α-干扰素和利巴韦林的联合用药，在40%患者中产生持续功效。最新临床结果表明，作为单一疗法时，聚乙二醇化α-干扰素优于未修饰的α-干扰素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α-干扰素和利巴韦林组合的实验性治疗方案，大部分患者也无法持续降低病毒负荷，且很多患者往往会伴随一些副反应，而不能长久治疗。因此，新的有效的治疗HCV感染的方法是目前迫切所需的。
[0005]HCV是正链RNA病毒。根据对推导出的氨基酸序列和5’非翻译区广泛相似性的比较,HCV被归类到黄病毒科(Flaviviridae family)单独的一个属内。黄病毒科的所有成员都是含正链RNA基因组的有包膜病毒粒子，该基因组通过单个不间断开放阅读框(ORF)的翻译，编码所有已知的病毒特异性蛋白。
[0006]在整个HCV基因组的核苷酸和所编码的氨基酸序列内存在相当多的异质性。已经鉴定出至少7个主要的基因型，并且披露了 50多个亚型。在受HCV感染细胞中，病毒RNA被翻译为多聚蛋白，并分裂为10种个体蛋白。在氨基末端为结构蛋白，El和E2紧随其后。另外，还有6种非结构蛋白，即NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B，其在HCV生命周期中扮演着非常重要的角色(参见，例如，Lindenbach, B.D.和 CM.Rice，Nature.436:933-938,2005，通过参照并入本文)。
[0007]HCV的主要基因型在全球的分布不同，虽然进行了大量基因型对发病机制和治疗作用的研究，但仍不清楚HCV遗传异质性的临床重要性。
[0008]单链HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸，具有单个开放阅读框，编码单个约3000个氨基酸的大型多聚蛋白。在感染细胞中，该多聚蛋白在多个位点上被细胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，产生结构和非结构(NS)蛋白。就HCV而言，成熟非结构蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的形成是通过两种病毒蛋白酶实现的。一般认为第一种是金属蛋白酶，在NS2-NS3接点进行切割；第二种是包含在NS3 (本文中亦称为NS3蛋白酶)N端区域的丝氨酸蛋白酶，它介导NS3下游所有的后续切割，在NS3-NS4A切割位点为顺式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、NS5A-NA5B位点则为反式。NS4A蛋白似乎有多种功能，起NS3蛋白酶辅因子的作用，并可能协助NS3和其他病毒复制酶组分进行膜定位。NS3蛋白与NS4A复合物的形成似乎是加工事件，在所有位点上提高蛋白水解效率所必需的。NS3蛋白还显示出核苷三磷酸酶和RNA解旋酶活性。NS5B (本文中亦称HCV聚合酶)是参与HCV复制的依赖于RNA的RNA聚合酶。
[0009]本发明化合物能够用于治疗患者HCV感染，该化合物能够选择性地抑制HCV病毒的复制。具体地说，本发明化合物能够有效抑制NS5A蛋白功能的化合物。关于HCV NS5A蛋白的详细介绍参见例如 Tan, S.-L.，Katzel, M.G., Virology2001，284，1-12 ;和 Park,K.-J.；Choi, S.-H, J.Biological Chemistry, 2003,通过参照并入本文。
发明摘要
[0010]本发明涉及到新的螺环化合物和抗HCV感染的方法。本发明化合物或药物组合物对HCV感染，特别是对HCV NS5A蛋白有很好的抑制作用。另外本发明化合物可以用于减轻、阻止、控制HCV所介导的病症，特别是HCVNS5A蛋白介导的疾病。
[0011]一方面，本发明涉及一种如式(I)所示的化合物: