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专利名称：作为mch1拮抗剂的螺环哌啶及其用途的制作方法
本申请要求2002年7月3日提交的美国申请系列号10/189,146的优先权，其内容通过引用结合到本文中。
在本申请全文中，参考的各种出版物的作者和年份置于括号内。这些参考文献的完整出处在本说明书的末尾，即权利要求书的前面可以找得。
这些出版物的公开以其全部内容在此通过引用结合到本申请书中，用以详细描述本发明所属领域的现状。
背景技术：
黑色素聚集激素(MCH)为最初分离自鲑鱼(硬骨鱼)垂体的一种环肽(Kawauchi等，1983)。在鱼体内，这种17个氨基酸肽引起黑色素在黑色素细胞内聚集并且抑制ACTH的释放，作为α-MSH的功能性拮抗剂起作用。哺乳动物MCH(19个氨基酸)大量储存在大鼠、小鼠和人之间，呈现100％氨基酸同源性，但它的生理机能不是很清楚。据报道MCH参与包括饮食、水平衡、能量代谢、一般觉醒/注意状态、记忆和认知功能及精神疾病在内的各种过程(有关综述，参见Baker，1991；Baker，1994；Nahon，1994；Knigge等，1996)。最新Nature出版物(Qu等，1996)支持它在饮食或者体重调节中的作用，证实与ob/+小鼠相比，MCH在ob/ob小鼠的下丘脑中过量表达，并且证实禁食进一步增加了禁食期间肥胖和正常小鼠两者的MCH mRNA水平。当将MCH注射到侧脑室中时，MCH也刺激正常大鼠的饮食(Rossi等，1997)。
据报道MCH也功能性拮抗α-MSH的行为作用(Miller等，1993；Gonzalez等，1996；Sanchez等，1997)；另外，也显示应激能增加POMCmRNA水平，同时减少MCH前体preproMCH(ppMCH)mRNA水平(Presse等，1992)。因此，MCH可以用作参与应激反应以及调节饮食和性活动的整合神经肽(Baker，1991；Knigge等，1996)。
现确信MCH的生物作用通过特异性受体介导。据报道，氚化的配体([3H]-MCH)对脑膜呈现特异性结合，但不能用于饱和分析法，因而既不能测定亲和性也不能测定Bmax(Drozdz和Eberle，1995)。酪氨酸在13位的放射性碘化导致配体生物活性意想不到地减少(参见Drozdz和Eberle，1995)。反之，MCH类似物[Phe13，Tyr19]-MCH的放射性碘化是成功的(Drozdz等，1995)；配体保留生物活性并且对包括小鼠黑素瘤(B16-F1、G4F和G4F-7)、PC12和COS细胞等多种细胞系呈现特异性结合。在G4F-7细胞中，KD＝0.118nM，Bmax～1100位点/细胞。重要的是，这一结合不受α-MSH抑制，但却被大鼠ANF微弱抑制(Ki＝116nM对天然MCH 12nM)(Drozdz等，1995)。最近报道了在转化形成的角化细胞(Burgaud等，1997)和黑素瘤细胞(Drozdz等，1998)中的特异性MCH结合，其中光交联研究提示所述受体为具有表观分子量为45-50K道尔顿的膜蛋白，它们与GPCR超家族的受体的分子量范围相适配。关于采用该配体的MCH受体定位的放射自显影的研究尚无报道。
MCH肽的定位和生物活性提示MCH受体活性的调节可以用于多种治疗用途。MCH在饮食中的作用是其潜在临床用途的最佳特征。MCH在参与调节口渴和饥饿的脑区域的下丘脑外侧中表达(Grillon等，1997)；最近已显示食欲素(orexins)A和B(它们都是有效的开胃药物)在下丘脑外侧中具有与MCH非常相似的定位(Sakurai等，1998)。禁食24小时后，在大鼠体内这个脑区域中的MCH mRNA水平增加(Hervé和Fellman，1997)；注射胰岛素后，观察到MCH免疫反应性核周质和纤维的量和染色亮度显著增加，同时MCH mRNA水平显著增加(Bahjaoui-Bouhaddi等，1994)。