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专利名称：新型多螺环化合物、其在治疗疟疾或弓形体病中的应用以及其制备方法
新型多螺环化合物、其在治疗疟疾或弓形体病中的应用以
及其制备方法本发明涉及新型多螺环化合物、其在治疗疟疾或弓形体病中的应用以及其制备方法。顶复门(phylum des apicomplexes)包括数千种单细胞寄生虫物种，这些寄生虫是主要的感染性疾病的原因，所述感染性疾病包括疟疾(由疟原虫属(Plasmodium)的寄生 虫引起)、弓形体病(鼠弓形体(Toxoplasma gondii))、梨浆虫病(巴贝虫属(Babesia)), 新孢子虫病(新孢子虫属(Neospora))，等等。疟疾是世界上分布最广泛的寄生虫病。所有非地方病的欧洲国家都有所谓的“输 入性疟疾”。存在有超过一百种的疟原虫物种，只有四种寄生于人类三日疟原虫(Plasmodium malariae)、间曰症原虫(Plasmodium vivax)、卵形症原虫(Plasmodium ovale)禾口至今 最有毒力的恶性疟原虫(Plasmodium falciparum) (80 %的致死病例)。感染由按蚊属 (Anopheles)(冈比亚按蚊(Anopheles gambiae))的雌性蚊子进行传播。在20世纪50年代至20世纪60年代，杀昆虫剂(例如，二氯二苯基三氯乙烷 (DDT))的密集使用使得能够大大减少地方流行区。然而，该策略在1969年被放弃了 除了环境的和与公众健康有关的风险外，杀昆 虫剂的密集使用还促进了具有抗性的蚊子株系的出现。关于治疗和预防(Wiesner J.，Ortmann R.，Jomaa H.，Schlitzer M.，New antimalarial drugs. Angew. Chem. Int. Ed. 2003,42, 5274-5293 ；Biagini G. A. , 0’ Neill P.M. , Bray P. G. , Ward S. A. , Current drugdevelopment portfolio for antimalarial therapies. Curr. Opin. Pharm. 2005，5，473-478)，从 18 世纪开始，在拉丁美洲，将金鸡纳 (Cinchona)的树皮用于治疗发热，但是直到1820年才分离出活性分子奎宁(
图1)。1891 年，首个合成的分子被用于就该疾病对人进行治疗该合成的分子为亚甲蓝。随后的进行 研究的那些年岁导致合成出了众多的化合物，例如帕马喹、米帕林和氯喹(1946)。然而， 由于过量使用和也许由于不足的剂量，很快地出现了对于氯喹的首例抗性(Hyde J.E.， Drug-resistant malaria. Trends in parasitology 2005，21，494-498)。第二次世界大占戈 和越南战争导致了在原始活性分子的研究中的新的突飞猛进，结果开发出了尤其是氯胍， 然后是乙胺嘧啶和甲氟喹。最后，在1972年，从一年生蒿属植物黄花蒿(Artemisia annua) (其是从公元340年起在中国用于治疗发热的植物)的地上部分中分离出了青蒿素，其是一 种倍半萜内过氧化物_内酯。针对疟疾的新型药物的失败以令人不安的比率出现，例如，对于甲氟喹的抗性在 其作为预防性治疗而引入泰国一些地区后仅5年就出现了，而对于阿托伐醌的抗性还要更 快，在其被推广的同一年就出现了抗性(Biagini G.A.，0’ Neill P.M.，Bray P. G.，Ward S. A. , Currentdrug development portfolio for antimalarial therapies. Curr. Opin. Pharm. 2005，5，473-478)。青蒿素及其衍生物是目前仅有的未导致任何的在寄生虫方面的抗性的化合物。