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专利名称：新的吡啶取代的吡唑并吡啶衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及刺激可溶性鸟苷酸环化酶的新化合物，其制备及其作为药物的应用，特别是作为治疗心血管疾病的药物的应用。
哺乳动物中，最重要的细胞传递系统之一是环鸟苷酸(cGMP)。环鸟苷酸与从内皮释放的并传递激素和机械信号的一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP系统。鸟苷酸环化酶催化由鸟苷三磷酸(GTP)生物合成cGMP。迄今为止已知的该家族代表性成员可根据结构特征和配体的性质分为两组可通过钠尿肽刺激的颗粒鸟苷酸环化酶，和可通过NO刺激的鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单位构成，并且非常有可能每个异二聚体含有一个血红素，血红素是调控中心的一部分。这对于该激活机制特别重要。NO可结合血红素的铁原子，并因此显著提高了该酶的活性。另一方面，不含血红素的制备物不能被NO刺激。CO还能在血红素的中央铁原子上进行攻击，其中，CO的刺激显著低于NO的刺激作用。
由于形成了cGMP和和由此所得到的调控磷酸二酯酶、铁通道和蛋白激酶，鸟苷酸环化酶在不同的生理过程，特别是平滑肌细胞的松弛和增殖、血小板聚集和粘着以及神经元信号传递，和基于上述过程紊乱的疾病中起关键作用。在病生理状态下，NO/cGMP系统可被抑制，从而可导致例如高血压、血小板激活、细胞增殖增加、内皮机能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心脏机能不全、血栓形成、中风和心肌梗塞。
目标是影响生物体中cGMP信号传导途径的治疗这类疾病的可能独立于NO的方法是一种有希望的方法，因为预计该方法有高效力和低的副作用。
为了治疗性地刺激可溶性鸟苷酸环化酶，迄今为止仅使用了其作用是基于NO的化合物例如有机硝酸酯。这是通过生物转化形成的，并通过攻击血红素的中央铁原子来激活可溶性鸟苷酸环化酶。除了这些副作用以外，该治疗方式的缺点包括发展出耐受性。
近几年，已经有人描述过直接刺激可溶性鸟苷酸环化酶，即不是在释放NO之前刺激可溶性鸟苷酸环化酶的一些物质，例如3-(5’-羟基甲基-2’-呋喃基)-1-苄基吲唑(YC-1，Wu等人，Blood 84(1994)，4226；Müllsch等人，Br.J.Pharmacol.120(1997)，681)、脂肪酸(Goldberg等人，J.Biol.Chem.252(1977)，1279)、六氟磷酸二苯基碘鎓(Pettibone等人，Eur.J.Pharmacol.116(1985)，307)、isoliquiritigenin(Yu等人，Brit.J.Pharmacol.114(1995)，1587)和各种取代的吡唑衍生物(WO 98/16223)。
此外，下列文献中描述了用作可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂的吡唑并吡啶衍生物WO 98/16507、WO 98/23619、WO 00/06567、WO00/06568、WO 00/06569和WO 00/21954。在这些专利申请中，还描述了在3位具有嘧啶基团的吡唑并吡啶化合物。在刺激可溶性鸟苷酸环化酶方面，这类化合物具有非常高的体外活性。然而，这些化合物在其体外性质方面，例如有关其在肝脏中的性质、药理性质、其剂量反应关系或其代谢途径方面具有某些缺点。
因此，本发明的目的是提供作为可溶性鸟苷酸环化酶的刺激剂起作用，但是不具有现有技术化合物的上述缺点的吡唑并吡啶衍生物。
依据本发明，权利要求1的化合物达到了该目的。这些新的吡唑并吡啶衍生物区别之处在于在3-位的嘧啶基，该嘧啶基具有一定的取代模式，即在嘧啶环5-位的吡啶基和在嘧啶环4-位的氨基。
具体来说，本发明涉及式(I)化合物和其盐、异构体和水合物 其中R1代表4-吡啶基或3-吡啶基；R2代表H、NH2或卤素。
依据另一个实施方案，本发明涉及式(I)化合物和其盐、异构体和水合物，其中R1代表4-吡啶基或3-吡啶基；R2代表H、NH2或Cl。
依据另一个实施方案，本发明涉及式(I)化合物和其盐、异构体和水合物，其中R1代表4-吡啶基或3-吡啶基；R2代表H。
本发明式(I)化合物还可以以其盐的形式存在。这里通常可提及与有机或无机碱或酸成的盐。
在本发明上下文中，生理可接受盐是优选的。本发明化合物的生理可接受盐可以是本发明化合物与无机酸、羧酸或磺酸成的盐。特别优选的盐是例如与下列酸成的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸或苯甲酸。
生理可接受盐还可以是具有游离羧基的本发明化合物的金属或铵盐。特别优选的是例如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐以及衍生自氨或有机胺例如乙胺、二乙胺、三乙胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己基胺、二甲基氨基乙醇、精氨酸、赖氨酸或乙二胺的铵盐。
本发明化合物还可以以互变异构形式存在。这是本领域技术人员已知的，并且这类形式同样包括在本发明范围内。
本发明化合物还可以呈其可能的水合物形式。
在本发明上下文中的卤素包括氟、氯、溴和碘。
本发明式(I)化合物可这样制得A)如果适当的话在有机溶剂中，在加热条件下将式(II)化合物
与式(III)化合物反应 其中R1如上所定义；以生成式(I)化合物；或者B)在有机溶剂中，在加热条件下将式(II)化合物与式(IV)化合物反应 其中R1如上所定义；以生成式(V)化合物
其中R1如上所定义；然后与卤化剂反应以生成式(VI)化合物 其中R1如上所定义；R2代表卤素；最后与氨水溶液在加热和高压条件下反应。