NG体育,ng体育官方网站

专利名称：特殊的1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸酯及其制备方法以及其药用用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-环丙基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯、它的制备方法以及其作为药物在与微循环障碍有关的局部缺血性疾病方面的用途。该作用在外周和脑血管系统均有。
人们已经知道1，4-二氢吡啶二羧酸酯具钙拮抗或钙激动作用，因此可用作影响血管和循环的药剂(参见美国专利3773773)。
欧洲专利240828(美国专利4975440)也描述了具有血液流变特性的降压药1，4-二氢吡啶。
本发明涉及式新的式(Ⅰ)4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-环丙基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯
令人吃惊的是，该化合物具较强的血液流变作用并能改善循环，特别是改善微循环而且同时对血压没有影响。因此，它特别适用于急性和慢性缺血性疾病的控制。
本发明式(Ⅰ)化合物可按常规方法制备，例如按下述方法制备[A]在惰性溶剂中或无溶剂条件下、必要时在碱/酸存在下，式(Ⅱ)(4-氯-3-三氟甲基亚苄基)乙酰乙酸甲酯直接与3-环丙基氨基巴豆酸甲酯反应，或者与乙酰乙酸甲酯和盐酸环丙胺反应;式(Ⅱ)结构如下
或[B]式(Ⅲ)4-氯-3-三氟甲基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯和盐酸环丙胺或与环丙胺和盐酸吡啶分别在吡啶中反应;式(Ⅲ)结构如下
或首先在保护气体气氛中将3-环丙基氨基巴豆酸甲酯与路易斯酸最好是四氯化钛在惰性溶剂中用碱最好是哌啶处理，然后再加入式(Ⅲ)4-氯-3-三氟甲基苯甲醛。
本发明的方法可用以下反应路线为例如加以说明
合适的溶剂是在反应条件下不发生改变的水或有机溶剂。优选的溶剂包括醇类例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、醚类例如乙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇-甲醚或乙二醇二甲醚，或酰胺类例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或六甲基磷酰胺，或冰乙酸，二甲亚砜，乙腈或吡啶。1，2-二甲氧基乙烷、丁醇和吡啶为佳。
依照各自的操作步骤，可以使用的碱为氢化物象氢化钠，碱金属或碱土金属氢氧化物例如氢氧化钠或氢氧化钾，醇盐例如叔丁醇钾，或吡啶。以氢化钠和吡啶为佳。
所用的酸一般是盐酸或硫酸。
反应温度可以在相对较宽的范围内变动。一般来说，反应在+10℃～150℃间进行，最好是在+20℃～120℃间、特别是在各自溶剂的沸点进行。
反应可在常压下进行，但也可以在加压或减压的条件下进行。一般来说，反应在常压下进行。
在实施本发明不同的A、B和C方法时，参与反应的物质的用量可以是任何需要的比率。然而一般来说，反应由摩尔量反应物来完成。本发明物质最好通过真空蒸馏除去溶剂并将残留物重结晶分离和纯化，只在冰冷却后可从适宜的溶剂中以结晶的形式获得。在某些情况下可能有必要用层析方法纯化本发明化合物。
式(Ⅱ)和式(Ⅲ)化合物是已知的。
本发明新的化合物显示出意想不到的有效的药理作用谱。它在剂量范围达到至少静注10mg/Kg和口服30mg/Kg时对血管和血压没有影响，通过影响红细胞的可变形性和抑制白细胞的活化和粘连而使循环、特别是微循环加快。
不影响血压的作用在以下用于二氢吡啶的典型的模型中测定用SH大鼠;口服给药后在尾动脉测定(Riva Rocci法)以及用麻碎的Wistar大鼠，静注给药后测定。测定通过在颈动脉中的导管来进行。由于该化合物在给定的剂量下在两个实验模型中均未降低血压，因此可以说该化合物对血压没有影响。治疗剂量和血压作用间至少差100倍。
因此本发明化合物可以用来生产药物以治疗急性和慢性局部缺血性疾病，例如间歇跛行，心肌梗塞、大脑柱塞并且也治疗再灌注损伤和休克。
下列体外和体内实验显示了经特别挑选的本发明化合物的使人感兴趣的作用。
Ⅰ)红细胞功能红细胞的可变形性在急性或慢性局部缺血性疾病的发生和发展过程中起着重要的作用。它们决定着血液的粘度因而决定其在微循环中分布。检测各种测定量的实验实验a)检测该物质的溶血作用(ED50，mol/l)在该实验中，在高切应力下通过小孔给载钙红细胞加压以使血红蛋白释放并且测定血红蛋白作为它们溶血作用的表征。所测得的值是血红蛋释放的减少。
实验b)在玻璃毛细管(直径25μm)中在施于狭窄后的管区的低切应力下检测红细胞悬浮液的粘度。增加细胞外的钙会增加粘度。
a)在红细胞中的抗溶血作用在高切应力下正常的红细胞成为溶血的。载钙细胞的溶血现象尤其明显。这个力学稳定性的测量被用来表示物质的特征。所测得的值是在介质中游离血红蛋白的浓度。MEC为5×10-7mol/l。
b)在玻璃毛细管中的粘度与循环有关的戏细胞的生物物理相互作用可在玻璃毛细管(直径20-30μm)中进行试验。得到的粘度取决于这些细胞的状态在。载钙的情况下粘度增加。在0.7帕压力下测得了相对于受损但未经处理的对照的粘度增加的百分数。实验剂量是10-8g/ml。
表Ⅰ实施例序号 效应(%)本发明化合物(Ⅰ) 72Ⅱ白细胞功能微循环可以在仓鼠颊囊模型中直接观察到。所测得的值是白细胞粘连，也是脉管直径和红细胞沉降速度。在局部缺血和非局部缺血的实验条件下来对粘连进行定量。在非局部缺血条件下，在小的小静脉区域内对粘连进行定量，而在局部缺血条件下(循环阻塞10分钟)在小的小动脉内。将对照实验的结果调到100%。所选择的实验剂量在每种情况下均为0.1mg/Kg(静注)，结果是对照降低百分数。令人吃惊的是，似乎在局部缺血条件下静注0.1mg/Kg时该物质也仍然有效。这对于期望的适应症特别有利。
表Ⅱ实施例序号 外局部缺血 局部缺血对照=100% 对照=100%本发明化合物(I) 50% 49%Ⅲ)血压临床知识表明，二氢吡啶的抗局部缺血作用常为血管舒张所掩盖。因此目的是要发现血压稳定的(即血液流变作用和低血压作用间的差≥10)DHPs。下表显示口服给药(SH大鼠)或静注给药(麻醉的Wistar大鼠)使血压降低的剂量。
表Ⅲ实施例序号 口服(mg/kg) 静注(mg/kg)本发明化合物(I) >90 >10与模型Ⅱ相比较，该表显示出治疗作用和血压作用间之差至少为100。
该新活性物质可按已知方法用惰性、无毒、药学上适用的赋形剂或溶剂转变成常规制剂，例如片剂、包衣片剂、丸剂、颗粒剂、气雾剂、糖浆、乳剂、混悬剂和溶液。如果这样，在每种制剂中该治疗活性化合物的浓度都应为混合物总重量的约0.5-90%，即足以达到指示的剂量范围的量。
这些制剂例如可以通过将活性物质与溶剂和/或赋形剂混合来生产，必要时可使用乳化剂和/或分散剂，例如当用水作稀释剂时，可任选有机溶剂作助溶剂。
使用方法按常规，口服或肠道外给药尤其是经舌给药或静注为佳。
业已证明，一般来说静注用药量约0.001-1mg/Kg体重最好约为0.01-0.5mg/Kg体重时有利于取得有效的结果，而口服时剂量约为0.01-20mg/Kg体重。以0.1-10mg/Kg体重为佳。
尽管这样，有时还需要偏离上述的剂量，确切地讲是根据体重或给药途径的类型、对药物的个体反应、药物制剂的形式以及药药时间或给药间隔。因此，在某些情况下，用量低于上述最低剂量时可能足够，而在另外一些情况下则必须超出上述的最高限。在给药量相对较大时，最好将其分成每天若干单剂服用。
制备实施例实施例1
4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-环丙基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-羧酸二甲酯
方法A将23.3g(0.15mol)3-环丙基氨基-巴豆酸甲酯、46.0g(0.15mol)(4-氯-3-三氟甲基亚苄基)乙酰乙酸甲酯和17.7g(0.15mol)盐酸吡啶于100ml吡啶中的溶液回流搅拌7.5小时。真空蒸发后，将残留物在120ml二氯甲烷和150ml水中进行分配，有机相径蒸发后得树脂状粗产物，将其用100ml环己烷重结晶。
熔点131-135℃产量35.0g(收率为52.6%)方法B将4.17g(0.02mmol)4-氯-3-三氟甲基苯甲醛、4.65g(0.04mol)乙酰乙酸甲酯和1.96g(0.021mol)盐酸环丙胺于20ml吡啶中的溶液回流搅拌4小时。蒸发后将残留物在40ml二氯甲烷和50ml水中进行分配。有机相径蒸发得油状粗产物，将具用环己环和正戊烷结晶。
熔点131-134℃产量3.33g(收率为37.5%)
权利要求
1.4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-环丙基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯。
2.4-(4-氯-3-三氟甲基苯基)-1-环丙基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯的制备方法，其特征在于[A]在惰性溶剂中或无溶剂条件下、必要时在碱/酸存在下，式(Ⅱ)(4-氯-3-三氟甲基亚苄基)乙酰乙酸甲酯直接与3-环丙基氨基巴豆酸甲酯反应，或者与乙酰乙酸甲酯和盐酸环丙胺反应;式(Ⅱ)结构如下
或[B]式(Ⅲ)4-氯-3-三氟甲基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯和盐酸环丙胺或与环丙胺和盐酸吡啶分别在吡啶中反应;式(Ⅲ)结构如下
或[C]首先在保护气体气氛中将3-环丙基氨基巴豆酸甲酯与路易斯酸最好是四氯化钛在惰性溶剂中用碱最好是哌啶处理，然后再加入式(Ⅲ)4-氯-3-三氟甲基苯甲醛。
3.含权利要求1化合物的药物。
4.药物的生产方法，其特征在于将权利要求1的化合物转化成适宜的给药形式，必要时通过加入常规助剂和赋形剂来完成这一转化。
5.权利要求1的化合物治疗微循环障碍的用途。
全文摘要
本发明涉及新的4-(4-氯-3-二氟甲基苯基)-1-环丙基-2，6-二甲基-1，4-二氢吡啶-3，5-二羧酸二甲酯、其制备方法以及其作为药物在与微循环障碍有关的局部缺血性疾病方面的用途。该作用在外周和脑血管系统均有。
文档编号A61P9/08GK1085548SQ9310871
公开日1994年4月20日 申请日期1993年7月20日 优先权日1992年7月20日
发明者O·贝纳, B·罗森, S·戈德曼, H·沃尔韦伯, S·蔡斯 申请人:拜尔公司