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专利名称：螺环衍生物和以其作为有效成分的粘附分子抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及粘附分子抑制药，特别是作为VLA-4抑制剂有用的新型螺环衍生物或其可药用盐；以其作为有效成分的粘附分子抑制药，特别是VLA-4抑制剂；以及含有其作为有效成分的炎症性疾病治疗药。
纤连蛋白上与VLA-4结合的部位是称为CS-1的纤连蛋白片断。有报道指出，在该片断中，结合时所必需的氨基酸最小单位是亮氨酸-天冬氨酸-缬氨酸3个氨基酸的残基。
已经报道了以亮氨酸-天冬氨酸-缬氨酸3个氨基酸的残基为基础的链状或环状肽性VLA-4粘附抑制化合物(WO95/15973)。
另一方面，已知与VLA-4相互作用的另一种粘附分子VCAM-1主要在血管内皮细胞上通过IL-1、TNF-α、IL-4等细胞因子刺激增加其表达量，与淋巴细胞、NK细胞、单核细胞、嗜酸细胞等细胞上存在的VLA-4相互作用。VLA-4和VCAM-1参与白细胞由血管向炎症部位浸润的过程，从这种观点来看，炎症反应中VLA-4和VCAM-1的相互作用非常重要。
VCAM-1属于粘附分子中免疫球蛋白超家族，已知7-Ig-like-domain VCAM-1和6-Ig-like-domain VCAM-1。VCAM-1上与VLA-4结合的部位存在于区域1和区域4。特别是这些区域中，VCAM-1的突变结果表明CD环上的氨基酸序列即谷氨酸-异亮氨酸-天冬氨酸-丝氨酸-脯氨酸对于与VLA-4的结合很重要(例如J.CellBiol.，124,601(1994))。另外，J.H.WANG等报道了以谷氨酸-异亮氨酸-天冬氨酸-丝氨酸-脯氨酸为基本肽并且具有VLA-4粘附抑制活性的环状肽Cys*GlnIleAspSerProCys*(Cys*Cys*表示二硫键)(Proc.Natl.Acad.Sci.USA，92，5714(1995))。也报道了多种显示VLA-4抑制活性的低分子化合物(例如，US577053、US5821231、WO99/6436)。
使用抗VLA-4抗体的动物模型，即接触性过敏、迟发性过敏模型(小鼠、大鼠)、试验性自身免疫性脑脊髓炎模型(小鼠、大鼠)、肾病性肾炎(大鼠)、被动皮肤过敏模型(豚鼠)、免疫复合物诱发肺伤害模型(大鼠)、自然发病大肠炎模型(猴)、哮喘模型(羊)、佐剂关节炎模型等的结果表明，VLA-4在炎症反应中发挥重要的作用。
本发明的目的在于发现抑制由粘附分子，特别是粘附分子VLA-4介导的细胞浸润的物质，使单核细胞、淋巴细胞、嗜酸细胞等白细胞浸润引起的炎症性疾病的预防和治疗成为可能。
本发明人进行了悉心研究，结果发现特定的螺环衍生物或其可药用盐具有抑制由粘附分子，特别是粘附分子VLA-4介导的细胞粘附的活性，从而完成了本发明。
也就是说，本发明提供式I表示的螺环衍生物或其可药用盐； 〔式中，l和m分别独立地表示0～2的整数，n表示1～3的整数，A表示氧原子、碳原子或氮原子(其中，A为氧原子时，R3不存在)，B表示碳原子或氮原子，C’、D均表示氢原子，或者C’和D连成一体表示羰基，X1和Y1独立地表示氢、卤素、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基，R1和R2分别独立地表示氢或碳原子数1～6的直链烷基，R3和R4独立地表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、或者被0～2个卤素、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基或苯甲基，F表示-CH2-、-C(O)-，A为氮原子时，R3、A和R4连成一体表示下述基团(i)式II (式中，p表示0～4的整数，E表示碳原子或氮原子，R6和R7独立地表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数1～6的直链烷酰基、碳原子数3～8的支链烷酰基、吡咯烷羰基、哌啶羰基、或者被0～2个卤素、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基、苯基磺酰基、苯甲酰基、苯甲基、吲哚基或N-苯基酰胺基、或者式III表示的基团， (式中，R8表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、或者被0～2个卤素、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基或苯甲基))(ii)式IV (式中，R9表示碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数1～6的直链烷基酰基、碳原子数3～8的支链烷基酰基、碳原子数5～7的环烷基酰基、碳原子数1～6的直链烷基磺酰基、碳原子数3～8的支链烷基磺酰基、或者被0～2个卤素、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯甲酰基、苯基磺酰基或苯甲基)(iii)式V (式中，R10表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、碳原子数6～10的烷基环烷基、或者被0～2个卤素、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基或苯甲基)A为碳原子时，R3、A和R4连成一体，表示金刚烷基、式VI或者式VII， (式中，X2、Y2分别与X1、Y1的定义相同。) (式中，R11与R9的定义相同。)
R5表示氢、碳原子数1～6的直链烷基、碳原子数3～8的支链烷基、烯丙基、高烯丙基、碳原子数6～10的烷基环烷基、或者被0～2个卤素、碳原子数1～8的烷基、碳原子数1～8的烷氧基、氰基、硝基、羟基、氨基或四唑基取代的苯基、苯甲基、苯乙基、苯乙烯基或萘甲基。〕另外，本发明还提供含有上述本发明的螺环衍生物或其可药用盐作为有效成分的粘附分子抑制剂。而且，本发明还提供上述本发明的螺环衍生物或其可药用盐的医药用途，特别是炎症性疾病治疗剂。而且，本发明还提供粘附分子的抑制方法，包括将上述本发明的螺环衍生物或其可药用盐的有效量给予患者。而且，本发明还提供上述本发明的螺环衍生物或其可药用盐在制备药物中的用途。而且，本发明还提供上述本发明的螺环衍生物或其可药用盐在制备粘附分子抑制剂中的用途。