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专利名称：可溶性噻唑并吡啶的制作方法
可溶性噻唑并吡啶相关申请本申请要求2007年11月8日递交的美国临时申请61/002758的优先权，引证其
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沉默信息调节剂(Silent Information Regulator, SIR)基因家族代表一群存在 于范围从古细菌(archaebacteria)至各种真核生物的生物体的基因组中的高度保守性基 因(Frye，2000)。编码的SIR蛋白质涉及从基因沉默的调节至DNA修复的各种不同程序。 由许多SIR基因家族编码的蛋白质显示250氨基酸核心结构域中有高度序列保守。此家族 中已相当特征化的基因为酿酒酵母SIR2 (S. cerevisiae SIR2)，其涉及沉默含有指定酵母 交配型、端粒位置效应及细胞老化的信息的HM基因座(Guarente，1999 ；Kaeberlein等人，
1999；Shore, 2000) 0酵母Sir2蛋白质属于组蛋白脱乙酰基酶的家族(见综述Guarente，
2000；Shore, 2000)。于鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)中的 Sir2 同系物 (homolog) (CobB)，功能是作为一种NAD (烟酰胺腺嘌呤二核苷酸)~依赖性ADP-核糖基转
(Tsang 与 Escalante-Semerena, 1998)。Sir2蛋白为使用NAD作为共底物的第III类脱乙酰基酶(Imai等人，2000 ； Moazed, 2001 ；Smith 等人，2000 ；Tanner 等人，2000 ；Tanny 和 Moazed，2001)。不同于其他 脱乙酰基酶，这些中的许多涉及基因沉默，Sir2对第1类及第II类组蛋白脱乙酰基酶抑制 剂，例如曲古抑菌素A(trichostatinA，TSA)不具敏感性(Imai等人，2000 ；Landry等人， 2000a ；Smith 等人，2000)。通过Sir2进行的乙酰基_赖氨酸的脱乙酰基化，与NAD水解作用紧密结合，产生 烟酰胺与新的乙酰基-ADP核糖化合物(Tanner等人，2000 ；Landry等人，2000b ；Tanny和 Moazed, 2001)。Sir2的NAD-依赖性脱乙酰基酶活性对于将其生物学角色与酵母中的细胞 代谢作用结合这一其功能而言是必需的活性(Guarente，2000 ；Imai等人，2000 ；Lin等人， 2000 ；Smith等人，2000)。哺乳动物Sir2同系物具有NAD-依赖性组蛋白脱乙酰基酶活性 (Imai等人，2000 ；Smith等人，2000)。关于Sir2所介导功能的大部分信息来自在酵母中进 行的研究(Gartenberg，2000 ；Gottschling，2000)。生物化学的研究已显示，Sir2可容易地将组蛋白H3与H4的氨基末端尾部脱 乙酰基化，导致形成1-0-乙酰基-ADP-核糖与烟酰胺。具有额外SIR2拷贝的菌株显现 其rDNA沉默增加且寿命增长30%。最近已显示，秀丽隐杆线虫(C. elegans) SIR2同系物 (sir-2. 1)及果蝇(D.melanogasteiOdSirf基因的额外拷贝会大大延长这些生物体的寿 命。这暗示了，针对老化的SIR2-依赖性调节途径，其在演化早期已出现且已经是相当保守 的(conserve)。现今，Sir2基因据相信已经演化以增强生物体的健康与抗压性，来增加其 度过存活逆境的机会。SIRT3为SIRTl的同系物，其在原核生物与真核生物中具保守性(P. Onyango等人， Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99 13653-13658 (2002))。SIRT3 蛋白通过位于 N-末端的独特结构域靶向至线粒体的嵴(cristae)。SIRT3具有NAD+-依赖性蛋白质脱乙酰基酶活性，且 被普遍地(upbiquitously)表达在，特别是，具有代谢活性的组织中。在转移至线粒体时， 相信SIRT3被线粒体基质加工肽酶(MPP)裂解成更小的、具活性的形式(B. Schwer等人， J.CellBiol. 158 :647_657(2002))。已知热限制(caloric restriction)有70年以上，以增进健康并延长哺乳动物的 寿命(MaSoro，2000)。酵母(如后生动物)的寿命也通过类似热限制(例如低葡萄糖)的 介入来增长。发现缺乏SIR2基因的酵母与蝇类在经热限制时都不再存活，这为SIR2基因 介导此类饮食有益健康功效提供了证据(Anderson等人，2003 ；HeIfand与ROgina，2004)。 而且，降低酵母葡萄糖_响应性cAMP(腺苷3‘ ,5'-单磷酸)-依赖性(PKA)途径活性的 突变，会延长野生型细胞的寿命，但在突变型sir2菌株中则不会延长，这证明SIR2似乎是 热限制途径的关键下游组分(Lin等人，2001)。发明概述本发明提供新的瑟土因(sirtuin)-调节性化合物及其利用方法。一方面，本发明提供如下所详述的具有结构式(I)和(II)的瑟土因调节性化合 物。在另一方面，本发明提供使用瑟土因调节性化合物的方法，或包含瑟土因调节性 化合物的组合物的方法。在某些实施方式中，增加瑟土因蛋白的水平和/或活性的瑟土因 调节性化合物可用于各种治疗应用，包括例如增加细胞寿命，及治疗和/或预防多种疾病 与病症，包括，例如与老化或压力有关的疾病或病症、糖尿病、肥胖、神经变性疾病、化学疗 法所诱发的神经病、与缺血性事件(ischemic event)相关的神经病、眼部疾病和/或病症、 心血管疾病、血液凝结病症、炎症、和/或潮红(flushing)等。增加瑟土因蛋白的水平和 /或活性的瑟土因调节性化合物也可用于治疗个体中会因线粒体活性的增加而受益的疾 病或病症，用于增进肌肉机能，用于增加肌肉ATP水平，或用于治疗或预防与缺氧或缺血相 关的肌肉组织损伤。在其他实施方式中，降低瑟土因蛋白的水平和/或活性的瑟土因调节 性化合物可用于各种治疗应用，包括例如增加细胞对压力的敏感性，增加细胞凋亡，治疗癌 症，刺激食欲和/或刺激体重增加等。如下文进一步所述，这些方法包含对有其需要的个体 给药药用有效量的瑟土因调节性化合物。在某些方面，瑟土因调节性化合物可单独使用，或与其他化合物包括其他瑟土因 调节性化合物，或其他治疗剂组合进行给药。发明详述1.定义如用于本文，下列术语及词组应具有于下文所叙述的定义。除非另行定义，所有于 本文中所使用的技术与科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义所相同的含 义。单数形式“一”、“一种”及“该”包括复数参考范围，除非上下文有另外清楚地指示。术语“试剂”用于本文是指化合物、化合物的混合物、生物大分子(例如核酸、抗 体、蛋白质或其部分例如肽类)、或从生物材料例如细菌、植物、真菌或动物(特别是哺乳动 物)细胞或组织制得的提取物。此类试剂的活性可使其适宜用作一种在生物学上、生理学 上或药学上具活性的在个体内局部地或全身性地起作用的“治疗剂”。