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专利名称：环烷吡啶衍生物的制作方法 技术领域： 本发明涉及一种新化合物环烷吡啶衍生物。该化合物具有抑制孤啡肽(nociceptin)与孤啡肽受体ORL1(阿片样受体-1受体)结合的作用，作为与孤啡肽受体相关的作用，例如，作为与疼痛或食欲的调节或记忆、学习等相关的药物是有用的。 背景技术： 孤啡肽(与orphanin FQ为同一物质)是具有与阿片肽类似结构的包含17个氨基酸单元的肽。可以认为孤啡肽具有如下作用对伤害刺激的反应性的增强活性、增进食欲的活性、使空间学习能力降低的活性、对传统的阿片激动药的镇痛作用的拮抗作用、抑制多巴胺释放作用、水利尿作用、血管扩张作用、全身血压下降作用等，并且在脑内通过孤啡肽受体ORL1参与疼痛或食欲的调节，或参与记忆、学习等[参照Nature，Vol.377，532(1995)；Society for Neuroscience，Vol.22，455(1996)；NeuroReport，Vol.8，423(1997)；Eur.J.Neuroscience，Vol.9，194(1997)；Neuroscience，Vol.75，1(1996)；ibid.，333(1996)；life science，Vol.60，PL15(1997)；ibid.，PL141(1997)；Proceedings forNational academy of sciences，Vol.94，14858(1997)]。 另外，已知对于孤啡肽受体ORL1的表达被阻止的基因敲除小鼠，可减弱吗啡耐受性或提高记忆、学习能力[参照Neuroscience Letters，Vol.237，136(1997)；Nature，Vol.394，577(1998)]。 另外还报道了孤啡肽本身引起如在吗啡停药时见到的戒断症状样症状，以及非肽性的孤啡肽受体拮抗剂改善吗啡耐药性、依赖性、停药综合症样症状[参照Psychopharmacology，Vol.151，344-350(2000)，Journal of Neuroscience，Vol.20，7640(2000)]。 另一方面，在孤啡肽前体蛋白质缺失的小鼠中，显示了焦虑样作用以及对应激的反应变化[参照Proceedings for National academy ofsciences，Vol.96，10444(1999)]。 因此，特异性地抑制孤啡肽与孤啡肽受体ORL1结合的物质作为如下的药物是有效的对伴有癌性疼痛、术后疼痛、偏头痛、痛风、慢性风湿病、慢性疼痛、神经痛等疼痛的疾病的镇痛药；克服以吗啡为代表的麻醉性镇痛药的耐受性的药物；克服由以吗啡为代表的麻醉性镇痛药引起的依赖性或停药综合症的药；镇痛作用增强药；减肥药或食欲调节药；以衰老、脑血管障碍和阿耳茨海默病为代表的学习记忆力降低或痴呆症的改善药或预防药；以注意缺陷多动性障碍和学习障碍为代表的发育期认知功能改善药；精神分裂症治疗药；以帕金森病和舞蹈病为代表的退行性神经变性疾病治疗药；抗抑郁药或抗忧郁药；尿崩症治疗药或预防药；多尿症治疗药或预防药；低血压治疗药等。 作为特异性地抑制孤啡肽与孤啡肽受体ORL1结合的物质，在例如WO99/029696号、WO00/27815号、WO01/83454号、WO03/40099号、WO03/64425号中有公开。这些化合物都具有在苯骨架上稠合环烷烃的骨架，但在本发明中，是在吡啶骨架上稠合环烷烃，骨架不同。 另一方面，在Tetrahedron Letters，2000年，41卷，9829～9833页中公开了具有下述结构的化合物。 该化合物是作为氟哌啶醇的衍生物而开发的，作用机理与本发明的化合物不同。 专利文献1WO99/029696号专利文献2WO00/27815号专利文献3WO01/83454号专利文献4WO03/40099号专利文献5WO03/64425号非专利文献1Tetrahedron Letters，2000年，41卷，9829～9833页 发明内容 本发明人对抑制孤啡肽与孤啡肽受体ORL1结合的化合物进行了深入研究，结果发现，在吡啶骨架和环烷烃稠合得到的环烷吡啶骨架上结合特定的胺得到的化合物具有拮抗孤啡肽与孤啡肽受体ORL1结合的作用，而且，对孤啡肽受体的选择性高并且没有副作用，作为药物具有极其优异的特性，作为与孤啡肽受体相关的各种疾病的治疗药等是有效的，基于这样的发现完成了本发明。 即，本发明的目的在于提供(1)通式[I]表示的环烷吡啶衍生物或其可药用盐， [式中，A1、A2、A3和A4各自独立，表示-C(R5)-或-N-，但A1、A2、A3和A4中的至少一个为-N-；A5、A6、A7和A8各自独立，表示-C(R6)-或-N-；R1和R1’各自独立，表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基C1-6烷基氨基、氨基甲酰氨基、(C1-6烷基)氨基甲酰氨基、二(C1-6烷基)氨基甲酰氨基、吡唑基、三唑基、唑基、或可以具有选自组[α]的取代基的C1-6烷基，或者R1和R1’一起形成氧代基或C1-3亚烷基缩酮基；R2表示氢原子或可以具有羟基的C1-6烷基，或者R2与R2’或R3’一起形成C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基；R2’表示氢原子或可以具有羟基的C1-6烷基，或者R2’与R2或R3一起形成C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基；R3表示氢原子、羟基、卤原子、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基烷基氨基、氰基或可以具有选自组[α]的取代基的C1-6烷基，或者R3与R3’或R2’一起形成C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基；R3’表示氢原子、羟基、卤原子、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基烷基氨基、氰基或可以具有选自组[α]的取代基的C1-6烷基，或者R3’与R3或R2一起形成C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基；R4表示氢原子、卤原子、可以具有羟基的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氰基、甲酰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基C1-6烷基氨基或C1-6烷基磺酰基，或者，当Z为-C(R7)-时，R4和R7一起形成-C(R8)(R8’)-O-、-C(R8)(R8’)-CO-、-C(R8)(R8’)-C(R8)(R8’)-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-C(R8)(R8’)-、-O-C(R8)(R8’)-、-CH(R8)-N(R9)-或-N(R9)-CH(R8)-；R5表示氢原子、羟基、氟原子、氯原子、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基(C1-6)烷基氨基或氰基；R6表示氢原子、卤原子、可以具有羟基的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氰基、甲酰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基C1-6烷基氨基或C1-6烷基磺酰基；R7表示氢原子、卤原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基，或者R7和R4一起形成-C(R8)(R8’)-O-、-C(R8)(R8’)-CO-、-C(R8)(R8’)-C(R8)(R8’)-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-C(R8)(R8’)-、-O-C(R8)(R8’)-、-CH(R8)-N(R9)-或-CH(R8)-N(R9)-；R8和R8’各自独立，表示氢原子、羟基、可以具有羟基的C1-6烷基或C1-6烷基磺酰基；R9表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基或甲酰基；Ra表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基、吡唑基、三唑基、唑基；X表示-CH2-、-CH(OH)-、-N(Ra)-、-O-、-S-或-SO2-；Y表示-CH2-或-N(Ra)-；Z表示-C(R7)-或-N-； n表示0或1的整数。 组α卤原子、羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基氨基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、氨磺酰基、C1-6烷基氨磺酰基、二C1-6烷基氨磺酰基、氨磺酰氨基、C1-6烷基氨磺酰氨基、二C1-6烷基氨磺酰氨基、C1-6烷基氨磺酰基C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨磺酰基C1-6烷基氨基、氨磺酰氧基、C1-6烷基氨磺酰氧基、二C1-6烷基氨磺酰氧基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二C1-6烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氨基、C1-6烷基氨基甲酰氨基、二C1-6烷基氨基甲酰氨基、C1-6烷基氨基甲酰基C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基甲酰基C1-6烷基氨基、氨基甲酰氧基、C1-6烷基氨基甲酰氧基、二C1-6烷基氨基甲酰氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基以及C1-6烷基磺酰氧基]。 另外，本发明还提供(2)以通式[I]表示的化合物为有效成分的孤啡肽受体拮抗药；(3)含有通式[I]表示的化合物以及可药用添加剂的药物组合物；(4)含有通式[I]表示的化合物作为有效成分的镇痛药；克服以吗啡为代表的麻醉性镇痛药耐受性的药物；克服由以吗啡为代表的麻醉性镇痛药引起的依赖性或停药性综合症的药；镇痛作用增强药；抗肥胖药或食欲调节药；以衰老、脑血管疾病和阿耳茨海默病为代表的学习记忆力降低或痴呆症的改善药或预防药；以注意力缺陷多动性障碍和学习障碍为代表的发育期认知机能改善药；精神分裂症治疗药；以帕金森病和舞蹈病为代表的退行性神经变性疾病(退行性神経変性疾患)治疗药；抗抑郁药或抗忧郁药；尿崩症治疗药或预防药；多尿症治疗药或预防药；或低血压治疗药；(5)通式[I]表示的化合物的制备方法，该方法包括1)通式[II]表示的化合物和通式[III]表示的化合物缩合的步骤， ； [式中，R2P表示可以具有保护基团的R2，R2P’表示可以具有保护基团的R2’，R3P表示可以具有保护基团的R3，R3P’表示可以具有保护基团的R3’，R4P表示可以具有保护基团的R4，A5P表示可以具有保护基团的A5，A6P表示可以具有保护基团的A6，A7P表示可以具有保护基团的A7，A8P表示可以具有保护基团的A8，Z与(1)中相同]；2)在上述步骤中得到的化合物具有保护基团时，除去保护基团的步骤。 在本说明书中，作为“卤原子”，可以举出氟原子、氯原子、溴原子以及碘原子。 “低级烷基”包括C1～6的直链状或C3～6的支链状烷基，具体地，可以举出例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。 “低级环烷基”包括C3～6环烷基，具体地，可以举出例如环丙基、环丁基、环戊基以及环己基。 “氧代基”是指与有机化合物中的碳原子一起形成羰基(C＝O)的基团(＝O)，例如R1或R1’的情况，是指R1或R1’一起和与它们键合的碳原子形成羰基的情况。 “根据情况可以被氟原子取代的低级烷基”包括低级烷基或低级烷基的部分氢原子或全部氢原子被氟原子取代的低级烷基，作为后者的被氟原子取代的低级烷基，可以举出例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1，2-二氟乙基等。 “根据情况可以被氟原子取代的低级烷氧基”包括在氧原子上结合低级烷基或被氟原子取代的低级烷基的基团，具体地，作为低级烷氧基，可以举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基等，另外，作为被氟原子取代的低级烷氧基，可以举出例如氟代甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1，2-二氟乙氧基等。 “单低级烷基氨基”是氨基(-NH2)的1个氢原子被低级烷基取代的基团，具体地，可以举出例如甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基、正丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基等。 “二低级烷基氨基”是氨基(-NH2)的2个氢原子被低级烷基取代的基团，具体地，可以举出例如二甲基氨基、二乙基氨基、乙基甲基氨基、二正丙基氨基、甲基正丙基氨基、二异丙基氨基等。 “低级烷氧羰基”是在羰基(-CO-)上结合低级烷氧基的基团，包括C1～6的烷氧羰基，具体地，可以举出例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、异丁氧羰基、叔丁氧羰基、正戊氧羰基等。 “(低级烷氧羰基)氨基”是在氨基(-NH2)上结合低级烷氧羰基的基团，包括C1～6的烷氧羰基氨基，具体地，可以举出例如甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、正丙氧羰基氨基、异丙氧羰基氨基、正丁氧羰基氨基、异丁氧羰基氨基、叔丁氧羰基氨基、正戊氧羰基氨基等。 “(低级烷氧羰基)低级烷基氨基”是结合低级烷氧羰基代替单低级烷基氨基的氮原子上的氢原子的基团，具体地，可以举出例如(甲氧羰基)甲氨基、(乙氧羰基)甲氨基、(正丙氧羰基)甲氨基等。 “低级烷基羰基”是在羰基(-CO-)上结合低级烷基的基团，包括C1～6的烷基羰基，具体地，可以举出例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基等。 “低级烷基羰基氨基”是氨基(-NH2)的1个氢原子被低级烷基羰基取代的基团，具体地，可以举出例如乙酰氨基、丙酰氨基、异丁酰氨基、戊酰氨基、异戊酰氨基、三甲基乙酰氨基等。 “(低级烷基羰基)低级烷基氨基”是单低级烷基氨基氮原子上的氢原子被低级烷基羰基取代的基团，具体地，可以举出例如(甲基羰基)甲基氨基、(乙基羰基)甲基氨基、(正丙基羰基)甲基氨基等。 “低级烷基羰氧基”是在氧原子上结合低级烷基羰基的基团，具体地，可以举出例如乙酰氧基、丙酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、三甲基乙酰氧基等。 “单低级烷基氨基甲酰基”是氨基甲酰基(-CONH2)的1个氢原子被低级烷基取代的基团，具体地，可以举出例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、正丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、正丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲酰基、叔丁基氨基甲酰基等。 “二低级烷基氨基甲酰基”是氨基甲酰基(-CONH2)的2个氢原子被低级烷基取代的基团，具体地，可以举出例如二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、乙基甲基氨基甲酰基、二正丙基氨基甲酰基、甲基正丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基等。 “单低级烷基氨基甲酰氨基”是氨基(-NH2)的1个氢原子被单低级烷基氨基甲酰基取代的基团，具体地，可以举出例如甲基氨基甲酰氨基、乙基氨基甲酰氨基、正丙基氨基甲酰氨基、异丙基氨基甲酰氨基、正丁基氨基甲酰氨基、仲丁基氨基甲酰氨基、叔丁基氨基甲酰氨基等。 “二低级烷基氨基甲酰氨基”是氨基(-NH2)的1个氢原子被二低级烷基氨基甲酰基取代的基团，具体地，可以举出例如二甲基氨基甲酰氨基、二乙基氨基甲酰氨基、二正丙基氨基甲酰氨基、二异丙基氨基甲酰氨基、二正丁基氨基甲酰氨基、二仲丁基氨基甲酰氨基、二叔丁基氨基甲酰氨基等。 “(单低级烷基氨基甲酰基)低级烷基氨基”是单低级烷基氨基氮原子上的氢原子被单低级烷基氨基甲酰基取代的基团，具体地，可以举出例如(单甲基氨基甲酰基)甲氨基、(单乙基氨基甲酰基)甲氨基、(单正丙基氨基甲酰基)甲氨基等。 “(二低级烷基氨基甲酰基)低级烷基氨基”是单低级烷基氨基氮原子上的氢原子被二低级烷基氨基甲酰基取代的基团，具体地，可以举出例如(二甲基氨基甲酰基)甲氨基、(二乙基氨基甲酰基)甲氨基、(二正丙基氨基甲酰基)甲氨基等。 “单低级烷基氨基甲酰氧基”是在氧原子上结合单低级烷基氨基甲酰基的基团，具体地，可以举出例如甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基、正丙基氨基甲酰氧基、异丙基氨基甲酰氧基、正丁基氨基甲酰氧基、仲丁基氨基甲酰氧基、叔丁基氨基甲酰氧基等。 “二低级烷基氨基甲酰氧基”是在氧原子上结合二低级烷基氨基甲酰基的基团，具体地，可以举出例如二甲基氨基甲酰氧基、二乙基氨基甲酰氧基、乙基甲基氨基甲酰氧基、二正丙基氨基甲酰氧基、甲基正丙基氨基甲酰氧基、二异丙基氨基甲酰氧基等。 “低级烷基磺酰基”是在磺酰基(-SO2)上结合低级烷基的基团，具体地，可以举出例如甲磺酰基、乙磺酰基、正丙磺酰基、异丙磺酰基、正丁磺酰基、仲丁磺酰基、叔丁磺酰基等。 “低级烷基磺酰氨基”是氨基(-NH2)的1个氢原子被低级烷基磺酰基取代的基团，具体地，可以举出例如甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、正丙磺酰氨基、异丙磺酰氨基、正丁磺酰氨基、仲丁磺酰氨基、叔丁磺酰氨基等。 “单低级烷基氨磺酰基”是氨磺酰基(-SO2NH2)的1个氢原子被低级烷基取代的基团，具体地，可以举出例如单甲基氨磺酰基、单乙基氨磺酰基、单正丙基氨磺酰基、单异丙基氨磺酰基、单正丁基氨磺酰基、单仲丁基氨磺酰基、单叔丁基氨磺酰基等。 “二低级烷基氨磺酰基”是氨磺酰基(-SO2NH2)的2个氢原子分别被低级烷基取代的基团，具体地，可以举出例如二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基、二正丙基氨磺酰基、二异丙基氨磺酰基、二正丁基氨磺酰基、二仲丁基氨磺酰基、二叔丁基氨磺酰基等。 “(单低级烷基氨磺酰基)氨基”是氨基(-NH2)的1个氢原子被单低级烷基氨磺酰基取代的基团，具体地，可以举出例如(单甲基氨磺酰基)氨基、(单乙基氨磺酰基)氨基、(单正丙基氨磺酰基)氨基、(单异丙基氨磺酰基)氨基、(单正丁基氨磺酰基)氨基、(单仲丁基氨磺酰基)氨基、(单叔丁基氨磺酰基)氨基等。 “(二低级烷基氨磺酰基)氨基”是氨基(-NH2)的1个氢原子被二低级烷基氨磺酰基取代的基团，具体地，可以举出例如(二甲基氨磺酰基)氨基、(二乙基氨磺酰基)氨基、(乙基甲基氨磺酰基)氨基、(二正丙基氨磺酰基)氨基、(甲基正丙基氨磺酰基)氨基、(二异丙基氨磺酰基)氨基等。 “(单低级烷基氨磺酰基)低级烷基氨基”是单低级烷基氨基氮原子上的氢原子被单低级烷基氨磺酰基取代的基团，具体地，可以举出例如(单甲基氨磺酰基)甲氨基、(单乙基氨磺酰基)甲氨基、(单正丙基氨磺酰基)甲氨基等。 “(二低级烷基氨磺酰基)低级烷基氨基”是单低级烷基氨基氮原子上的氢原子被二低级烷基氨磺酰基取代的基团，具体地，可以举出例如(二甲基氨磺酰基)甲氨基、(二乙基氨磺酰基)甲氨基、(二正丙基氨磺酰基)甲氨基等。 作为选自组α的取代基，可以举出卤原子、羟基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基C1-6烷基氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基氨基、C1-6烷氧羰基C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基、氨磺酰基、C1-6烷基氨磺酰基、二C1-6烷基氨磺酰基、氨磺酰氨基、C1-6烷基氨磺酰氨基、二C1-6烷基氨磺酰氨基、C1-6烷基氨磺酰基C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨磺酰基C1-6烷基氨基、氨磺酰氧基、C1-6烷基氨磺酰氧基、二C1-6烷基氨磺酰氧基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、二C1-6烷基氨基甲酰基、氨基甲酰氨基、C1-6烷基氨基甲酰氨基、二C1-6烷基氨基甲酰氨基、C1-6烷基氨基甲酰C1-6烷基氨基、二C1-6烷基氨基甲酰C1-6烷基氨基、氨基甲酰氧基、C1-6烷基氨基甲酰氧基、二C1-6烷基氨基甲酰氧基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基以及C1-6烷基磺酰氧基。 以下，举出具体例子更加详细地说明本发明的化合物。 在通式[I]中，A1、A2、A3和A4各自独立，表示-C(R5)-或-N-，其中，A1、A2、A3和A4中的至少一个为-N-，优选任何一个为-N-。 作为R5，可以举出氢原子、羟基、氟原子、氯原子、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基(C1-6)烷基氨基、氰基等，优选推荐氢原子、羟基、氟原子、氯原子、甲基等。 作为A1、A2、A3和A4，具体地，可以举出·A1为-N-，A2、A3和A4为-C(R5)-·A2为-N-，A1、A3和A4为-C(R5)- ·A3为-N-，A1、A2和A4为-C(R5)-·A4为-N-，A1、A2和A4为-C(R5)-等。 其中，优选A4为-N-，A1、A2和A3为-C(R5)-，特别推荐A4为-N-，A1、A2和A3为-CH-、-CCl-或-C(CH3)-。 A5、A6、A7和A8各自独立，表示-C(R6)-或-N-。 作为R6，可以举出氢原子、卤原子、可以具有羟基的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基(特别是对于A6、A7位)、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氰基、甲酰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基C1-6烷基氨基、C1-6烷基磺酰基等。 作为R6，优选推荐氢原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、甲基羰基、甲氧甲基、甲酰基、氰基等。 作为A5、A6、A7和A8，具体地，可以举出·A5、A6、A7和A8为-C(R6)-·A5为-N-，A6、A7和A8为-C(R6)-·A6为-N-，A6、A7和A8为-C(R6)-·A7为-N-，A5、A6和A8为-C(R6)-·A8为-N-，A5、A6和A7为-C(R6)-等，特别推荐·A5、A6、A7和A8均为-C(R6)-；·A7为-N-，并且A5、A6和A8为-C(R6)-；·A5为-CH-；·A6为-CH-或-CF-；·A7为-CH-；·A8为-CH-、-CF-、-CCl-、-C(CH3)-、-C(CN)-、-C(CHO)-或-C(CF3)-；·A5、A6、A7和A8为选自-CH-、-CF-、-CCl-、-C(CH3)-、-C(CN)-、-C(CHO)-以及-C(CF3)-中的基团；·A7为-N-，A5、A6和A8为选自-CH-、-CF-、-C(CH3)-、-C(CN)-、-C(CHO)-以及-C(CF3)-中的基团。 作为R1和R1’，各自独立，表示氢原子、卤原子、羟基、氰基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷氧羰基氨基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基羰氧基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰C1-6烷基氨基、氨基甲酰氨基、(C1-6烷基)氨基甲酰氨基、二(C1-6烷基)氨基甲酰氨基、吡唑基、三唑基、唑基、或可以具有选自组[α]的取代基的C1-6烷基，或者R1和R1’一起形成氧代基或C1-3亚烷基缩酮基。 作为选自组[α]的取代基，具体地，可以举出氟原子、氯原子等卤原子；羟基；甲基羰基、乙基羰基等C1-6烷基羰基；甲基羰氧基、乙基羰氧基等C1-6烷基羰氧基；甲基羰基氨基、乙基羰基氨基等C1-6烷基羰基氨基；甲基羰基甲氨基、乙基羰基甲氨基等C1-6烷基羰基C1-6烷基氨基；甲氧基、乙氧基等C1-6烷氧基；甲氧羰基、乙氧羰基等C1-6烷氧羰基；甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基等C1-6烷氧羰基氨基；甲氧羰基甲氨基、乙氧羰基甲氨基等C1-6烷氧羰基C1-6烷基氨基；甲氨基、乙氨基等C1-6烷基氨基；二甲基氨基、二乙基氨基等二C1-6烷基氨基；氨磺酰基；甲基氨磺酰基、乙基氨磺酰基等C1-6烷基氨磺酰基；二甲基氨磺酰基、二乙基氨磺酰基等二C1-6烷基氨磺酰基；氨磺酰氨基；甲基氨磺酰氨基、乙基氨磺酰氨基等C1-6烷基氨磺酰氨基；二甲基氨磺酰氨基、二乙基氨磺酰氨基等二C1-6烷基氨磺酰氨基；甲基氨磺酰甲氨基、乙基氨磺酰甲氨基等C1-6烷基氨磺酰基C1-6烷基氨基；二甲基氨磺酰甲氨基、二乙基氨磺酰甲氨基等二C1-6烷基氨磺酰基C1-6烷基氨基；氨磺酰氧基；甲基氨磺酰氧基、乙基氨磺酰氧基等C1-6烷基氨磺酰氧基；二甲基氨磺酰氧基、二乙基氨磺酰氧基等二C1-6烷基氨磺酰氧基；氨基甲酰基；甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基等C1-6烷基氨基甲酰基；二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基等二C1-6烷基氨基甲酰基；氨基甲酰氨基；甲基氨基甲酰氨基、乙基氨基甲酰氨基等C1-6烷基氨基甲酰氨基；二甲基氨基甲酰氨基、二乙基氨基甲酰氨基等二C1-6烷基氨基甲酰氨基；甲基氨基甲酰甲氨基、乙基氨基甲酰甲氨基等C1-6烷基氨基甲酰C1-6烷基氨基；二甲基氨基甲酰甲氨基、二乙基氨基甲酰甲氨基等二C1-6烷基氨基甲酰C1-6烷基氨基；氨基甲酰氧基；甲基氨基甲酰氧基、乙基氨基甲酰氧基等C1-6烷基氨基甲酰氧基；二甲基氨基甲酰氧基、二乙基氨基甲酰氧基等二C1-6烷基氨基甲酰氧基；甲磺酰基、乙磺酰基等C1-6烷基磺酰基；甲磺酰氨基、乙磺酰氨基等C1-6烷基磺酰氨基；甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等C1-6烷基磺酰氧基。 作为具体的R1或R1’，可以举出氢原子、氟原子、氯原子、羟基、氰基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、甲氧甲氧基、乙氧甲氧基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基氨基、乙氧羰基氨基、甲基羰基、乙基羰基、甲基羰基氨基、乙基羰基氨基、甲磺酰基、乙磺酰基、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、吡唑基、三唑基、唑基等。 作为R1和R1’一起形成的基团，可以举出氧代基、亚乙基缩酮基等。 作为R1或R1’，优选推荐氢原子、羟基、甲基、甲氧基、甲磺酰氨基、甲基羰基氨基、氧代基、亚乙基缩酮基等。 作为R2，表示氢原子或可以具有羟基的C1-6烷基，或者R2与R2’或R3’一起形成C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基。 作为具体的R2，可以举出氢原子、甲基、乙基等。 作为R2与R2’或R3一起形成的C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基，可以举出-CH2-、-CH2CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-CH2-O-CH2-等。 作为R2，优选推荐氢原子，作为R2与R2’或R3一起形成的C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基，优选推荐-CH2CH2-。 作为R2’，表示氢原子或可以具有羟基的C1-6烷基，或者R2’与R2或R3’一起形成C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基。 作为具体的R2’，可以举出氢原子、甲基、乙基等，作为R2’与R2或R3’一起形成的C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基，可以举出-CH2-、-CH2CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-CH2-O-CH2-等。 作为R2’，优选推荐氢原子，作为R2’与R2或R3’一起形成的C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基，优选推荐-CH2CH2-。 作为R3，表示氢原子、羟基、卤原子、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基烷基氨基、氰基或可以具有选自组[α]的取代基的C1-6烷基，或者R3与R3’或R2’一起形成C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基。 作为具体的R3，推荐氢原子、羟基、氟原子、甲氧基、乙氧基、甲基羰基、乙基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙基甲磺酰基、乙磺酰基、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、甲磺酰甲氨基、氰基、甲基、乙基、羟甲基、氟甲基、三氟甲基、甲基羰基甲基、甲基羰氧甲基、2-羟基异丙基、甲氧羰基氨基甲基、甲磺酰甲基氨基甲基、氨磺酰氨基甲基、二甲基氨磺酰氨基甲基等，作为R3与R2或R3’一起形成的C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基，可以举出-CH2-、-CH2CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-CH2-O-CH2-等。 作为R3，优选推荐氢原子、羟基、氟原子、甲氧基、甲基、羟甲基、氟甲基、甲磺酰氨基甲基、甲磺酰甲基氨基甲基、甲氧羰基氨基甲基、二甲基氨磺酰氨基甲基等。 作为R3’，表示氢原子、羟基、卤原子、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基磺酰氨基、C1-6烷基磺酰基烷基氨基、氰基或可以具有选自组[α]的取代基的C1-6烷基，或者R3’与R3或R2’一起形成C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基。 作为具体的R3’，推荐氢原子、羟基、氟原子、甲氧基、乙氧基、甲基羰基、乙基羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、异丙基甲磺酰基、乙磺酰基、甲磺酰氨基、乙磺酰氨基、甲磺酰甲氨基、氰基、甲基、乙基、羟甲基、氟甲基、三氟甲基、甲基羰基甲基、甲基羰氧甲基、2-羟基异丙基、甲氧羰基氨基甲基、甲磺酰甲基氨基甲基、氨磺酰氨基甲基、二甲基氨磺酰氨基甲基等，作为R3’与R2’或R3一起形成的C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基，可以举出-CH2-、-CH2CH2-、-O-CH2-、-CH2-O-、-CH2-O-CH2-等。 作为R3’，优选推荐氢原子、羟基、氟原子、甲氧基、甲基、羟甲基、氟甲基、甲磺酰氨基甲基、甲磺酰甲基氨基甲基、甲氧羰基氨基甲基、二甲基氨磺酰氨基甲基等。 作为R4，表示氢原子、卤原子、可以具有羟基的C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氰基、甲酰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基C1-6烷基氨基或C1-6烷基磺酰基，或者，当Z为-C(R7)-时，R4和R7一起形成-C(R8)(R8’)-O-、-C(R8)(R8’)-CO-、-C(R8)(R8’)-C(R8)(R8’)-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-C(R8)(R8’)-、-O-C(R8)(R8’)-、-CH(R8)-N(R9)-或-N(R9)-CH(R8)-。 作为具体的R4，可以举出氢原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、乙酰基、乙基羰基、氰基、甲酰基、三氯甲基、三氟甲基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲基羰基氨基、甲磺酰基等，或者，作为Z为-C(R7)-时R4和R7一起形成的基团，具体地，可以举出-CH2-O-、-CH(CH3)-O-、-C(CH3)2-O-、-CH2-CO-、-CH2-CH2-、-C(CH3)2-CH2-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-CH2-、-O-CH2-、-O-CH(CH3)-、-O-C(CH3)2-、-N(CH3)-CH2-等。 作为R4，优选举出氢原子、氟原子、氯原子、甲基、乙基、氰基、甲酰基、三氟甲基等，作为Z为-C(R7)-时R7和R4一起形成的基团，R4-R7优选举出-CH2-O-、-C(CH3)2-O-、-CH2-CO-、-CH2-CH2-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-CH2-、-O-CH2-、-N(CH3)-CH2-等，特别是，作为R4，推荐氢原子、氟原子、甲基等，或者推荐R4和R7一起，形成作为R4-R7的-CH2-O-、-CH(CH3)-O-、-C(CH3)2-O-或-N(CH3)-CH2-等的基团。 X表示-CH2-、-CH(OH)-、-N(Ra)-、-O-、-S-或-SO2-，Ra表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷氧羰基、氨基甲酰基、(C1-6烷基)氨基甲酰基、二(C1-6烷基)氨基甲酰基、C1-6烷基磺酰基、吡唑基、三唑基、唑基等。 作为Ra，具体地可以举出氢原子、甲基、乙基、甲基羰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基、吡唑基、三唑基、唑基等，优选推荐氢原子、甲基等。 作为X，具体地可以举出-CH2-、-CH(OH)-、-O-、-NH-、-N(CH3)-、-N(C2H5)-、-N(COCH3)-、-N(CONH2)-、-N(OCNHCH3)-、-S-、-SO2-等，优选推荐-CH2-、-O-、-N(CH3)-等，更加优选推荐-CH2-。 Z表示-C(R7)-或-N-，作为R7，表示氢原子、卤原子、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基等，或者R7和R4一起形成-C(R8)(R8’)-O-、-C(R8)(R8’)-CO-、-C(R8)(R8’)-C(R8)(R8’)-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-C(R8)(R8’)-、-O-C(R8)(R8’)-、-CH(R8)-N(R9)-或-CH(R8)-N(R9)-。 作为R7，具体地可以举出氢原子、氟原子、甲基、乙基等，优选推荐氢原子、氟原子、甲基等，作为R7和R4一起形成的基团，具体地可以举出，作为R4-R7，-CH2-O-、-CH(CH3)-O-、-C(CH3)2-O-、-CH2-CO-、-CH2-CH2-、-C(CH3)2-CH2-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-CH2-、-O-CH2-、-O-CH(CH3)-、-O-C(CH3)2-、-N(CH3)-CH2-等，优选的可以举出，作为R4-R7，-CH2-O-、-C(CH3)2-O-、-CH2-CO-、-CH2-CH2-、-O-CO-、-CO-O-、-CO-CH2-、-O-CH2-、-N(CH3)-CH2-等，更加优选推荐-CH2-O-、-CH(CH3)-O-、-C(CH3)2-O-或-N(CH3)-CH2-。 作为R8和R8’，相同或不同，表示氢原子、羟基、可以具有羟基的C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基等。 作为R8和R8’，具体地，可以举出氢原子、甲基、乙基等，优选推荐氢原子、甲基等。 R9表示氢原子、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷氧羰基、甲酰基等，具体地，可以举出氢原子、甲基、乙基、甲磺酰基等，优选推荐氢原子、甲基等。 作为Z，优选推荐-CH-、-CF-、-C(CH3)-，另外，作为Z为-C(R7)-时R7和R4一起形成的基团，优选推荐上述记载的基团。 Y表示-CH2-或-N(Ra)-，Ra与上述相同。 作为Y，具体地可以举出-CH2-、-NH-、-N(CH3)-、-N(C2H5)-、-N(COCH3)-、-N(CONH2)-、-N(OCNHCH3)-等，优选推荐-CH2-、-NH-等，更加优选举出-CH2-。 作为Y和n的组合，推荐n＝0、或n＝1，并且Y为-CH2-。 在本发明中，作为优选的化合物的形态，可以举出以下化合物。 [式中，各符号与上述相同]。 并且，作为本发明的化合物，具体地可以举出例如以下化合物。 表1 表2 表3 表4 作为本发明的化合物，优选举出如下化合物·(7R，9S)-7-(螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]-8-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、·(6R，8S)-6-(螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基甲基)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇、·(7R，9S)-7-[(3R*，4R*)-3-羟基-4-邻甲苯基-哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、·(7R，9S)-7-[(3R*，4R*)-(4-氟邻甲苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、·(7R，9S)-7-(6’-氮杂-5’-氟螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]-8-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、·(6R，8S)-6-(3，3-二甲基螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-基甲基)-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇、·(7R，9S)-7-(1-甲基螺[2，3-二氢-1H-吲哚-3，4’-哌啶]-1’-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、·(6R，8S)-6-[4-(2-氯苯基)-4-氟哌啶-1-基甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇、·(7R，9S)-7-[(3R*，4R*)-4-(2-氯苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、·(7R，9S)-7-[(3R，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、·(6R，8S)-6-[(3R，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇、·(7R，9S)-7-[(3R*，4S*)-3-羟甲基-4-苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、·(7R，9S)-7-[(3R*，4S*)-3-甲基-4-苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、·N-{(7R，9S)-7-[(3R，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基}甲磺酰胺、·(6R，8S)-6-[(5’-氟-3’，3’-二甲基-3’H-6’-氮杂螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并呋喃]-8-基)甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇、以及·(6R，8S)-6-[(1S*，2R*，3R*)-3-(2-氯-4-氟苯基)-2-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇等，特别推荐如下化合物·(7R，9S)-7-[(3R*，4R*)-3-羟基-4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、·(7R，9S)-7-[(3R*，4R*)-(4-氟邻甲苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、·(7R，9S)-7-(6’-氮杂-5’-氟螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛-3，1’(3’H)-异苯并呋喃]-8-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、·(7R，9S)-7-[(3R*，4R*)-4-(2-氯苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、·(6R，8S)-6-[(3R，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇、·N-{(7R，9S)-7-[(3R，4R)-4-(2-氯-4-氟苯基)-3-羟基哌啶-1-基甲基]-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-基}甲磺酰胺、·(6R，8S)-6-[(5’-氟-3’，3’-二甲基-3’H-6’-氮杂螺[8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3，1’-异苯并呋喃]-8-基)甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇、以及·(6R，8S)-6-[(1S*，2R*，3R*)-3-(2-氯-4-氟苯基)-2-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉-8-醇等。 另外，本发明提供通式[I-a]表示的化合物， [式中，A1a、A2a、A3a和A4a各自独立，表示-C(R5)-、-N-或-N(O)-，其中，A1a、A2a、A3a和A4a中的至少一个为-N-或-N(O)-，A5、A6、A7、A8、R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R5、X、Y、Z以及n与上述相同]。 作为通式[I-a]表示的化合物，具体地可以举出以下化合物。 表A. 通式[I]表示的化合物的制备方法通式[I]表示的化合物可以通过以下方法制备。 制备方法1 反应式1 [式中，L表示离去基团，R1P表示可以具有保护基团的R1，R1P’表示可以具有保护基团的R1’，R2P表示可以具有保护基团的R2，R2P’表示可以具有保护基团的R2’，R3P表示可以具有保护基团的R3，R3P’表示可以具有保护基团的R3’，R4P表示可以具有保护基团的R4，A1P表示可以具有保护基团的A1，A2P表示可以具有保护基团的A2，A3P表示可以具有保护基团的A3，A4P表示可以具有保护基团的A4，A5P表示可以具有保护基团的A5，A6P表示可以具有保护基团的A6，A7P表示可以具有保护基团的A7，A8P表示可以具有保护基团的A8，R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、A1、A2、A3、A4、A5、A6、A7、A8、X、Y、Z以及n与上述相同]。 优选通过在溶剂中将通式[II]表示的化合物和通式[III]表示的化合物在碱性催化剂的存在下缩合，然后根据需要除去保护基团(脱保护)来获得通式[I]表示的化合物。 作为溶剂，可以举出四氢呋喃(以下称为“THF”)、1，4-二烷(以下称为“二烷”)、二甲基甲酰胺(以下称为“DMF”)、二甲亚砜(以下称为“DMSO”)等。 作为碱性催化剂，可以举出三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶等有机胺；碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等无机胺，优选推荐三乙胺、二异丙基乙胺。 作为碱性催化剂的使用量，相对于1.0当量通式[II]表示的化合物，可以举出1.0～10当量，优选推荐2.0～5.0当量。 作为反应温度，可以举出室温～150℃，优选推荐50～120℃。 另外，为了促进反应，还可以在反应体系中添加碘化钠、碘化钾等。作为此时的添加量，相对于1摩尔通式[II]表示的化合物，可以举出0.01～10摩尔，优选推荐5.0～10摩尔。 作为通式[III]表示的化合物的使用量，相对于1.0摩尔通式[II]表示的化合物，可以举出0.9～1.5摩尔，优选推荐1.0～1.3摩尔。 另外，通式[II]表示的化合物或通式[III]表示的化合物具有保护基团时，可以在缩合反应后将该保护基团脱保护。作为脱保护的方法，可以通过以往公知的方法进行，例如，可以按照Protective Groups inOrganic Synthesis，T.W.Greene著，John Wiley & Sons(1981年)等文献中记载的方法进行。 保护基团可以用于氧代基、羟基、羧基、氨基、甲酰基。 作为氧代基的保护基团，可以举出例如乙二醇缩酮、1，3-丙二醇缩酮、二甲基缩酮等缩醛、缩酮等。 作为羟基的保护基团，可以举出例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基(以下有时称为“TBDMS”)、叔丁基二苯基甲硅烷基等取代甲硅烷基；甲氧甲基、2-甲氧乙氧甲基、三甲基甲硅烷基乙氧甲基等低级烷氧甲基；四氢吡喃基、苄基(以下称为“Bn”)、对甲氧基苄基、2，3-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基、三苯甲基等芳烷基；甲酰基、乙酰基等酰基；苯甲酰基(以下称为“Bz”)等，特别优选甲氧甲基、四氢吡喃基、三苯甲基、三甲基甲硅烷基乙氧甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基等。 作为羧基的保护基团，可以举出甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基等低级烷基；2-丙烯基等低级链烯基；苄基、对甲氧基苄基、对硝基苄基、二苯甲基等芳烷基等，特别优选甲基、乙基、叔丁基、2-丙烯基、苄基、对甲氧基苄基、二苯甲基等。 作为氨基的保护基团，可以举出苄基(以下称为“Bn”)、叔丁氧羰基(以下称为“Boc”)、苄氧羰基(以下称为“Z”)、甲磺酰基等。 在通式[II]表示的化合物中，作为离去基团，可以举出氯原子、溴原子、苯磺酰氧基、邻甲苯磺酰氧基、间甲苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等，优选推荐对甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等。 制备方法2通式[II]表示的化合物可以根据通式[II]中取代基位置的不同、n的值等的不同等，按照以下方法、其改进方法、或实施例中记载的方法等来制备。 制备方法2-1反应式2 在乙醇中，在碳酸氢钾存在下，使化合物1与甲醛溶液在例如约50℃下反应约4小时，进行羟甲基化，然后在二氯甲烷中，在吡啶和三苯基膦存在下使得到的醇化合物在室温下与碘反应约18小时，得到化合物2。将化合物2在甲苯中，在氢化三丁基锡(“n-Bu3SnH”)和V-40[是指1，1’-偶氮双(环己烷-1-甲腈)]存在下，在例如约135℃下加热反应约4小时，得到化合物3和化合物4(注增加氢化三丁基锡时，优先得到4)。 另外，化合物1或其衍生物可以通过WO02/76950号、WO03/70706号、Tetrahedron，1992年，48卷，4038页；Tetrahedron Letters，2001年，42(37)，6593-6594页；Monatshefte Fuer Cheimie，(1974年)，105(1)，179-86页等中记载的方法制备。 另外，使用化合物1a 代替化合物1进行上述反应时，可以适当保护侧链的取代基进行反应。作为保护基的种类，可以参照Protective Groups in OrganicSynthesis，T.W.Greene著，John Wiley & Sons(1981年)。 制备方法2-2反应式3 在DMF中，在咪唑存在下，使化合物4与叔丁基二甲基氯硅烷(以下有时称为“TBDMSCl”)在室温下反应一昼夜，得到化合物5。然后通过用氢化锂铝(以下称为“LAH”)在THF中将化合物5在室温下搅拌约30分钟，将酯还原，得到化合物6。接着，在二氯甲烷中，在三乙胺和二甲基氨基吡啶(以下称为“DMAP”)存在下，使用对甲苯磺酰氯(以下有时称为“TsCl”)使化合物6在室温下进行甲苯磺酰化，制成化合物7。 制备方法2-3反应式4 在甲苯中，在对甲苯磺酸(以下有时称为“p-TsOH”)催化剂存在下，用乙二醇将化合物3在例如约130℃下进行一昼夜缩酮化，制成化合物8。然后在THF中，采用LAH在冰冷却下使化合物8进行约1小时氢化还原反应，制成化合物9。进一步地在THF中，在三乙胺和DMAP存在下，用TsCl使化合物9在约50℃下进行甲苯磺酰化，制成化合物10。 制备方法2-4 反应式5 在THF中，在正丁基锂存在下，使市售的4-异丙基-2-唑烷酮与戊烯酰氯在-78℃～室温下反应，得到化合物11。在二氯甲烷中，在四氯化钛和二异丙基乙胺存在下，使化合物11与苄基氯甲基醚(称为“BOMCl”)在约0℃下反应，得到化合物12。在冰冷却下使用碱性双氧水将化合物12水解，再使用1，1-碳酰二咪唑(称为“CDI”)将得到的羧酸制成咪唑酮(imidazolide)后，加入硼氢化钠进行氢化还原，制成化合物13。将化合物13按照以往公知的方法经过甲磺酰化和碘化制成化合物14。然后在THF中，在1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(pyrimidinone)(称为“DMPU”)存在下，使化合物14与由四甲基哌啶锂(称为“LTMP”)和2-溴-3-甲基吡啶制备的锂试剂反应，得到化合物15。在DMF中，在催化量的乙酸钯和1，3-双(二苯基膦)丙烷(称为“dppp”)存在下，使化合物15在例如约130℃下进行环化反应，得到化合物16。接着，按照以往公知的方法将化合物16进行臭氧分解，进一步用甲硫醚进行还原，得到化合物17。用氢氧化钠水溶液将化合物17的苯甲酰基进行碱水解后，按照公知方法将得到的醇进行叔丁基二甲基甲硅烷化，制成化合物18。进一步，在甲苯/乙醇混合溶剂中，在约0.25当量偶氮二异丁腈(称为“AIBN”)存在下，使化合物18与约2.5当量的氢化三丁基锡在例如约90℃下进行反应，然后，通过将生成物进行盐酸处理，得到化合物19。再用叔丁基二甲基氯硅烷使化合物19进行叔丁基二甲基甲硅烷化，制成化合物20，将化合物20进行盐酸处理，只对伯醇的保护基团进行脱保护，然后按照公知的方法使得到的生成物在例如约50℃下进行约1小时的甲苯磺酰化，制成化合物21。 制备方法2-5 反应式6 在甲醇中，在氯化镍存在下，用硼氢化钠将使用公知的方法从2-氯-3-氰基吡啶衍生的化合物22在室温下进行约9小时的氢化还原，得到化合物23。在DMF中，四(三苯基膦)合钯[“Pd(PPh3)4”]催化下，使化合物23与乙氧基乙烯基锡在例如约120℃下反应约6小时，制成化合物24。在THF-水混合溶剂中，用N-溴丁二酰亚胺(称为“NBS”)将化合物24在室温下溴化约15分钟，得到化合物25。接着，在THF中，在-10℃～室温下使化合物25进行约1小时的硼还原，得到化合物26。在DMF中，按照公知的方法，用叔丁基二甲基氯硅烷使化合物26在室温下进行一昼夜叔丁基二甲基甲硅烷化反应，制成化合物27，然后在THF中在-78～0℃下用双(三甲硅基)氨基钠(称为“NaHMDS”)使化合物27进行环化，制成化合物28。再将化合物28在THF中用LAH在室温下进行约15分钟氢化还原，制成化合物29后，在氯仿中将化合物29在例如约50℃下进行3.5小时的甲苯磺酰化，得到化合物30。 另外，由上述方法得到的化合物7、化合物10、化合物21以及化合物30相当于通式[II]表示的化合物，但在该通式[II]表示的化合物中，采用甲苯磺酰基以外的基团，例如甲磺酰基作为离去基团时，可以使用相应的试剂，例如甲磺酰氯等按照上述反应导入离去基团。 制备方法3通式[III]表示的化合物，除了可以通过以下的方法或这些方法改进的方法或实施例记载的方法来制备以外，还可以按照WO02/88089号中记载的方法制备。 制备方法3-1反应式7 使邻甲苯酰溴化镁和苄基哌啶酮在THF中在例如约0℃下反应约30分钟，得到加成物，然后在三氟乙酸(以下称为“TFA”)中使得到的加成物在例如约80℃下反应约1小时，制成化合物31。接着，在二甘醇二甲醚中，通过由三氟化硼·乙醚配位化合物(BF3·OEt2)和硼氢化钠产生的乙硼烷将化合物31进行硼氢化，接着，通过用碱性双氧水处理，制成醇化合物后，加入盐酸/二烷溶液，得到作为盐酸盐的化合物32。进一步用氢氧化钯-碳催化剂，在甲醇/乙醇混合溶剂中，在氢气气流下将化合物32的苄基氢解，制成化合物33。 制备方法3-2反应式8 在DMF中，在7摩尔％的[1，1’-双(二苯基膦)二茂铁]氯化钯[称为“PdCl2(dppf)”]以及3当量的碳酸钾存在下，将化合物34和1-溴-4-氟-2-甲基苯在例如80℃下搅拌约6小时，得到化合物35。接着，使化合物35进行与制备方法3-1同样的反应，制成化合物36。 另外，化合物34可以用例如以下的方法制备。即，在THF中，在-78℃下，使N-苄氧羰基哌啶-4-酮与双(三甲硅基)氨基锂反应，接着，加入N-苯基双(三氟甲磺酰亚胺)，在-78～0℃下搅拌约2小时，得到4-三氟甲磺酰氧基-N-苄氧羰基-1，2，3，6-四氢吡啶。使得到的化合物按照Journal Organic Chemistry(J.Org.Chem.)，62(19)，6458～6459页，1997年中记载的方法进行反应，制成化合物34。 制备方法3-3反应式9 在醋酸中使3-甲氧基-4-硝基吡啶氧化物与乙酰溴(称为“AcBr”)在例如约80℃下反应约2.5小时，得到化合物37。在二氯甲烷中，用三溴化磷(称为“PBr3”)使化合物37在例如约50℃下反应约2小时，得到化合物38。然后在甲苯和水的混合溶剂中，在四(三苯基膦)合钯[称为“Pd(PPh3)4”]以及碳酸钠存在下，使化合物38和2，6-二甲基苯基硼酸在约110℃下反应2天，得到化合物39。用苄基溴(称为“BnBr”)将化合物39苄基化后，在甲醇中用硼氢化钠将得到的化合物在冰冷却下～室温的条件下氢化还原约23小时，得到化合物40。在THF中用盐酸使化合物40在例如约90℃下反应约24小时，制成化合物41。用氢化铝锂将化合物41在从室温到约90℃的温度下氢化还原约6小时，制成化合物42，进一步用氢氧化钯-碳催化剂将化合物42的苄基在氢气流下氢解，得到化合物43。 制备方法3-4反应式10 在乙醇/水混合溶剂中，用氢氧化钠水溶液将化合物44在约90℃下进行碱水解，得到化合物45。化合物45还可以通过水解相应的酯来获得。在氨水中使化合物45在约190℃下加压反应2小时，得到化合物46。按照公知的方法在THF中，在约70℃下用LAH将化合物46氢化还原，接着，用盐酸/二烷转化成盐酸盐，得到化合物47。 在制备方法3-4中，作为Ar，可以举出以下的基团。 制备方法4制备方法4是R2与R2’或R3’一起形成C1-3亚烷基或氧基C1-3亚烷基时的通式[III]表示的化合物的合成方法。另外，除下述方法以外，还可以按照Tetrahedron，1998年，54卷，8047页；Journal of OrganicChemistry(J.org.Chem.)，1961年，26卷，395页；ChemicalPharmaceutical Bulletin(Chem.Pharm.Bull.)，1963年，11卷，333页等中记载的方法来制备。 制备方法4-1反应式11 在-78℃下，向邻溴苯甲酸的THF溶液中加入正丁基锂，在同一温度下搅拌约30分钟。接着，向反应液中加入N-苄基-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮的THF溶液，在从-78℃到-15℃之间反应约3小时，得到化合物48。在甲苯中、在-78℃下用约1小时，用氢化二异丁基铝(称为“DIBAH”)将化合物48还原成内半缩醛，然后在乙腈中用三乙基硅烷(称为“Et3SiH”)和BF3·OEt2将得到的内半缩醛还原，得到化合物49。接着，在甲醇/THF混合液中、在氢气流下用10％钯碳催化剂将化合物49进行苄基氢解，制成化合物50。 制备方法4-2反应式12 使用邻溴甲苯代替邻溴苯甲酸，与制备方法4-1同样地进行反应，得到化合物51。用TFA在与制备方法3-1同样的条件下使化合物51反应，制成化合物52。对于化合物52，由于在反应混和物中含有作为原料的N-苄基-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮，因此，通过硼氢化钠处理，选择性地只还原N-苄基-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮，制成N-苄基-氮杂双环辛烷-3-醇而除去，接着，将所得化合物52的苄基用氢氧化钯-碳催化剂，在加压条件下(60psi)氢解，得到化合物53。 制备方法4-3反应式13 在约0℃下向N-苄基-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-酮的THF溶液中加入苯基溴化镁(称为“PhMgBr”)，进行例如约30分钟的反应，得到化合物54。接着，在乙醇中、在氢气流下以氢氧化钯-碳作为催化剂将化合物54通过氢解除去苄基，然后用苄氧甲酰氯(称为“Z-Cl”)/三乙胺在氯仿中将得到的胺进行苄氧羰基化，制成化合物55。将得到的化合物55在二氯甲烷中于-78℃下用三氟化二乙氨基硫(称为“DAST”)进行氟化，得到化合物56。接着，在乙腈中，用三甲基氯硅烷(TMSCl)以及碘化钠在室温下除去化合物56的苄氧羰基，得到化合物57。 制备方法4-4反应式14 在二氯甲烷中，用二碳酸二叔丁酯[称为(Boc)2O]在室温下向2-甲基哌嗪中导入Boc基团，制成化合物58。接着，在二甲苯中，在乙酸钯催化下，在叔丁醇钠和三丁基膦存在下，使化合物58和邻溴甲苯在例如约120℃下反应，得到化合物59。接着，用三氟乙酸将化合物59在室温下脱去保护基团Boc，得到化合物60。 制备方法5反应式15 在THF/乙醚(ether)混合液中，用LAH还原外消旋的2-氮杂双环[2.2.1]-5-庚烯-3-酮，接着，在氢氧化钠水溶液中，用Z-Cl使氨基在室温下进行苄氧羰基化，制成化合物61。在DMF中，在甲酸、哌啶、四(三苯基膦)合钯催化剂存在下，使化合物61和邻碘甲苯在例如约80℃下进行约4小时的反应，得到化合物62和化合物63的混和物。接着，与制备方法4-3同样地除去这些化合物的苄氧羰基，得到化合物64和化合物65。 通过以上的方法得到的本发明化合物，可以通过其本身已知的纯化方法进行纯化，从而提高其纯度。作为这样的纯化方法，可以采用例如用硅胶、氧化铝等吸附树脂等的柱层析法、使用离子交换树脂的纯化、液相色谱法、溶剂萃取、重结晶/再沉淀等方法以及这些方法的组合。 另外，本发明的化合物有时具有光学异构体，此时，本发明的化合物可以以外消旋混和物的形态使用，另外，也可以进行例如使用填充了旋光性填充剂的柱层析等的光学拆分，将各异构体分离后使用。 本发明的化合物可以通过其本身已知的方法制成可药用盐，另外，相反也可以将盐转化成游离化合物。作为本发明化合物的可药用盐，可以举出，通式(I)的化合物具有羧基时在该羧基上加碱的盐、具有氨基或含氮杂环时的酸加成盐等。 作为该酸加成盐，可以举出盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐等无机酸盐；马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、三氟乙酸盐等有机酸盐；甲磺酸盐、羟乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐等。 另外，作为该碱附加盐，可以举出钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、镁盐等碱土金属盐；铵盐、三甲胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等有机胺盐等。 本发明的化合物作为药物的有用性可以通过例如下述的药理试验例来证明。 药理试验例1(孤啡肽受体结合抑制实验)将编码人孤啡肽受体基因的cDNA整合到表达载体pCR3(Invitrogen公司制)中，制作pCR3/ORL1。接着，使用转染体(トランスフエクタム)(Nippongene公司制)将pCR3/ORL1导入到CHO细胞中，得到对1mg/ml G418具有耐受性的稳定表达株(CHO/ORL1细胞)。由该稳定表达株制备膜级分，进行受体结合实验。使11μg膜级分、50pM[125I]Tyr14-Nociceptin(Amersham Pharmacia公司制)、1mg的麦胚凝集素SPA珠(PVT底物的物质，AmershamPharmacia公司制)以及受试化合物悬浮在NC缓冲液(50mM Hepes、10mM氯化钠、1mM氯化镁、2.5mM氯化钙、0.1％BSA、0.025％杆菌肽、pH7.4)中，在37℃孵育60分钟后，测定放射活性。对孤啡肽受体的结合活性用采用本发明化合物对[125I]Tyr14-Nociceptin结合的50％抑制浓度(IC50值)表示。其结果示于表5。 表5 药理试验例2(对孤啡肽诱导G蛋白质活化的拮抗作用)使用稳定表达了孤啡肽受体ORL1的CHO细胞，研究受试化合物对孤啡肽诱导G蛋白质活化的作用。将由CHO/ORL1细胞制备的膜级分、50nM孤啡肽、200pM的GTPγ[35S](NEN公司制)、1.5mg的麦胚凝集素SPA珠(Amersham Pharmacia公司制)以及受试化合物在GDP缓冲液(20mM Hepes、100mM氯化钠、10mM氯化镁、1mMEDTA、5μM GDP、pH7.4)中混合，在25℃孵育150分钟后，测定放射活性。对孤啡肽诱导G蛋白质活化的拮抗作用以本发明化合物对GTPγ[35S]结合的50％抑制浓度(IC50值)表示。其结果示于表6。 表6 药理试验例2(拮抗作用)使用雄性ICR(CD-1)小鼠(20-40g)，观察由孤啡肽激动剂产生的对运动抑制的拮抗作用。即，使用红外线传感器测定在20cm×30cm×20cm的笼子中的小鼠的运动量。将溶解在0.5％甲基纤维素液或溶剂中的试验化合物(1-10mg/kg)和孤啡肽激动剂(1mg/kg)皮下给药，测定60分钟的运动量。通过将测定期间的孤啡肽激动剂组的运动量和溶剂给药组的运动量之差作为100％，以％表示试验化合物组的运动量来进行评价。其结果示于表7。 表7 含有通式[I]表示的化合物的药物组合物本发明的化合物可以口服或非口服给药，通过制成适合于其给药的剂型，可以用作下述药物伴有癌性疼痛、术后疼痛、偏头痛、痛风、慢性风湿病、慢性疼痛、神经痛等疼痛的疾病的镇痛药；克服以吗啡为代表的麻醉性镇痛药的耐受性的药物；克服由以吗啡为代表的麻醉性镇痛药引起的依赖性或停药性综合症的药物；镇痛作用增强药；抗肥胖药或食欲调节药；以衰老、脑血管疾病和阿耳茨海默病为代表的学习记忆力降低或痴呆症的改善药或预防药；以注意力缺陷多动性障碍和学习障碍为代表的发育期认知机能改善药；精神分裂症治疗药；以帕金森病和舞蹈病为代表的退行性神经变性疾病治疗药；抗抑郁药或抗忧郁药；尿崩症治疗药或预防药；多尿症治疗药或预防药；低血压治疗药等使用。 本发明的化合物在实际用于临床时，通常可以根据其给药方式与可药用添加剂一起制成各种剂型后给药。作为此时的添加剂，可以使用在制剂领域中通常使用的各种添加剂，具体地，可以举出例如明胶、乳糖、白糖、氧化钛、淀粉、结晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡、白色凡士林、硅酸铝酸镁(magnesiummetasilicate aluminate)、无水磷酸钙、柠檬酸、柠檬酸三钠、羟丙基纤维素、山梨糖醇、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚山梨酸酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯、硬化蓖麻油、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸镁、轻质二氧化硅、滑石、植物油、苄醇、阿拉伯胶、丙二醇、聚亚烷基二醇、环糊精或羟丙基环糊精等。 作为使用这些添加剂制成的剂型，可以举出例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、栓剂等固体制剂；例如糖浆剂、酏剂、注射剂等液体制剂等，它们可以按照制剂领域中的通常的方法制备。另外，作为液体制剂，也可以是在使用时溶解或悬浮在水或其他适当介质中的形态。另外，特别是注射剂的情况下，可以根据需要溶解或悬浮在生理盐水或葡萄糖液中，还可以添加缓冲剂或防腐剂。 以药物组合物为基准，这些制剂可以含有1～100重量％的本发明的化合物，优选含有1～60重量％的本发明的化合物。这些制剂还可以含有在治疗上有效的其他化合物。 将本发明的化合物作为癌性疼痛、术后疼痛、偏头痛、痛风、慢性风湿病、慢性疼痛、神经痛等伴有疼痛的疾病的镇痛药；克服以吗啡为代表的麻醉性镇痛药的耐受性的药物；克服由以吗啡为代表的麻醉性镇痛药引起的依赖性或停药性综合症的药；镇痛作用增强药；抗肥胖药或食欲调节药；以衰老、脑血管疾病和阿耳茨海默病为代表的学习记忆力降低或痴呆症的改善药或预防药；以注意力缺陷多动性障碍和学习障碍为代表的发育期认知机能改善药；精神分裂症治疗药；以帕金森病和舞蹈病为代表的退行性神经变性疾病治疗药；抗抑郁药或抗忧郁药；尿崩症治疗药或预防药；多尿症治疗药或预防药；低血压治疗药等使用时，其给药量以及给药次数可以根据患者的性别、年龄、体重、症状的程度以及目的治疗效果的种类或范围等而改变，但给药量通常为每天每1kg体重0.001～50mg，可以一次或多次给药。给药量优选每天约0.01到约25mg/kg，更加优选每天约0.05到约10mg/kg。 具体实施例方式 以下，举出实施例详细地说明本发明，但本发明并不限定于实施例。另外，在实施例中使用的各种试剂，只要没有特别说明，使用市售品。在硅胶柱层析中，使用和光纯药公司Wakogel(商标)C-300或バイオタ一ジ公司产的KP-Sil(商标)Silica预装柱。制备薄层色谱使用Merck公司制的KieselgelTM60F254，Art.5744。碱性硅胶柱层析使用富士シリシア化学公司制的Chromatorex(商标)NH(100-250目或200-350目)。1H-NMR使用Varian公司制的Gemini(200MHz、300MHz)、Mercury(400MHz)、Inova(400MHz)，以四甲基硅烷作为标准物质来测定。另外，质谱使用Waters公司制的micromassZQ，用电喷雾离子化法(ESI)或大气压化学离子化法(APCI)进行测定。熔点使用ヤナコ机器开发研究所社制的微量熔点测定装置MP-J3测定。 制备例19-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-羧酸乙酯的制备1)8-亚苄基-5，6，7，8-四氢喹啉在氮气氛围下，向5，6，7，8-四氢喹啉65mL的乙酸酐180mL溶液中加入150mL苯甲醛，在170℃下搅拌12小时。将反应液冷却到室温后，减压馏去过剩的试剂后，加入饱和氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，使残渣从乙酸乙酯-己烷中结晶，得到96.4g浅茶色固体形式的标题化合物。 2)6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮在氮气氛围下，在-78℃下边向上述1得到的化合物51.4g的甲醇800mL溶液中吹入臭氧边搅拌10小时。向反应液中加入25mL甲硫醚，升温到室温后，减压馏去溶剂。向得到的红色油状物中加入乙酸乙酯和己烷，过滤得到黄色固体。将得到的黄色固体用乙酸乙酯-己烷洗涤，得到30.9g白色固体形式的标题化合物。 3)8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-7-羧酸乙酯在氮气氛围下，向上述2得到的化合物9.11g的碳酸二乙酯62mL溶液中加入2.97g 60％氢化钠(油性)，在130℃下搅拌1.5小时。将反应液冷却到室温后，向反应液中加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤氯仿层后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝99/1)分离纯化残渣，得到11.6g橙色固体形式的标题化合物。 4)7-碘甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-7-羧酸乙酯在氮气氛围下，向上述3得到的化合物21.9g的乙醇400mL溶液中依次加入12.0g碳酸氢钾和25mL 35％甲醛水溶液，在50℃下搅拌4小时。将反应液冷却到室温后，减压馏去溶剂，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，氯仿层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂，得到粗7-羟甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-7-羧酸乙酯的淡黄色油状物。 在氮气氛围下，向上述化合物的二氯甲烷400mL溶液中依次加入24mL吡啶、39.3g三苯基膦以及19.0g碘，在室温下搅拌18小时。向反应液中依次加入饱和硫代硫酸钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，氯仿层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝35/65)分离纯化残渣，得到25.0g黄色油状物形式的标题化合物。 5)9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-羧酸乙酯在氮气氛围下，将上述4得到的化合物25.0g的甲苯400mL溶液在135℃下加热回流，并滴加18.0mL氢化三正丁基锡以及1.50g V-40(1，1’-偶氮双(环己烷)-1-甲腈)的甲苯400mL溶液，搅拌2天。将反应液冷却到室温后，减压馏去溶剂，然后加入己烷，用乙腈萃取。减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝30/70)分离纯化残渣，得到9.06g橙色油状物形式的标题化合物。 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.12-2.20(1H，m)，2.27-2.36(1H，m)，2.88-2.96(2H，m)，3.02-3.11(3H，m)，4.11(2H，q，J＝7.2Hz)，7.27-7.37(1H，m)，7.59-7.62(1H，m)，8.65-8.67(1H，m)ESI-MS Foundm/z 234.2[M+H]+制备例29-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[c]吡啶-7-羧酸甲酯的制备1)4-甲基烟酸甲酯在氮气氛围下，向4-甲基烟酸6.86g的N，N-二甲基甲酰胺100mL溶液中依次加入6.89g碳酸钾和4.6mL碘甲烷，在室温下搅拌3小时。减压馏去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用氯仿萃取，氯仿层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝50/50)分离纯化残渣，得到2.52g黄色油状物形式的标题化合物。 2)8-氧代-5，6，7，8-四氢异喹啉-7-羧酸甲酯在氮气氛围下，在-78℃下向二异丙胺2.1mL的四氢呋喃35mL溶液中滴加1.50M正丁基锂-己烷溶液9.8mL，在-78℃下搅拌30分钟。向反应液中滴加上述1得到的化合物1.63g的四氢呋喃10mL溶液，在-78℃下搅拌30分钟。接着，向反应液中滴加丙烯酸甲酯1.7mL的四氢呋喃5mL溶液，在-78℃下搅拌1.5小时。进一步向反应液中加入10％乙酸水溶液并升温到室温后，减压馏去溶剂。向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用氯仿萃取，将氯仿层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝99/1)分离纯化残渣，得到1.60g黄色油状物形式的标题化合物。 3)7-碘甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢异喹啉-7-羧酸甲酯除了使用上述2得到的化合物代替制备例1-4中使用的8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-7-羧酸乙酯以外，按照与制备例1-4同样的方法进行反应，得到标题化合物。 4)9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[c]吡啶-7-羧酸甲酯除了使用上述3得到的化合物代替制备例1-5中使用的7-碘甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-7-羧酸乙酯以外，按照与制备例1-5同样的方法进行反应，得到标题化合物。 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ2.11-2.19(1H，m)，2.30-2.39(1H，m)，2.90-3.15(5H，m)，3.67(3H，s)，7.16(1H，d，J＝5.0Hz)，8.61(1H，d，J＝5.0Hz)，8.87(1H，s)ESI-MS Foundm/z 220.2[M+H]+制备例35-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[c]吡啶-7-羧酸乙酯的制备1)7，8-二氢-6H-异喹啉-5-酮肟在氮气氛围下，向叔丁醇钾11.4g的四氢呋喃100mL溶液中加入5，6，7，8-四氢异喹啉6.5mL的四氢呋喃125mL溶液，在室温下搅拌18小时。接着，向反应液中在0℃下滴加17.5mL亚硝酸叔丁酯，在室温下搅拌18小时。向反应液中加入饱和食盐水并用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤乙酸乙酯层后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，使残渣从水-乙醇中结晶，得到6.06g浅茶色固体形式的标题化合物。 2)7，8-二氢-6H-异喹啉-5-酮·一盐酸盐在氮气氛围下，向上述1得到的化合物6.06g的丙酮300mL溶液中加入6N盐酸120mL，在80℃下搅拌12小时。将反应液冷却到室温后，减压浓缩溶剂，滤取得到的暗红色固体，用乙醇洗涤后进行干燥，得到5.39g淡黄色固体形式的标题化合物。 3)5-氧代-5，6，7，8-四氢异喹啉-6-羧酸乙酯向2.75g上述2得到的化合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液并用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥氯仿层。减压馏去溶剂，得到红色油状物形式的7，8-二氢-6H-异喹啉-5-酮粗产物。使用得到的化合物并按照与制备例1-3同样的方法进行反应，得到标题化合物。 4)6-碘甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢异喹啉-6-羧酸乙酯除了使用上述3得到的化合物代替制备例1-4中使用的8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-7-羧酸乙酯以外，按照与制备例1-4同样的方法进行反应，得到标题化合物。 5)5-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[c]吡啶-7-羧酸乙酯除了使用上述4得到的化合物代替制备例1-5中使用的7-碘甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-7-羧酸乙酯以外，按照与制备例1-5同样的方法进行反应，得到标题化合物。 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝7.1Hz)，2.15-2.22(1H，m)，2.28-2.37(1H，m)，2.87-3.14(5H，m)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，7.52(1H，d，J＝5.0Hz)，8.57(1H，s)，8.63(1H，d，J＝5.0Hz)ESI-MS Foundm/z 234.2[M+H]+制备例45-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-羧酸乙酯的制备1)7，8-二氢-6H-喹啉-5-酮在氮气氛围下，向1，3-环己二酮11.2g的二甲苯80mL溶液中依次加入24mL丙二醛四乙基缩醛和7.71g乙酸铵，安装带有迪安-斯达克分水器(デイ一ンスタ一ク水分離器)的回流冷凝管，在160℃下搅拌18小时。将反应液冷却到室温后，减压馏去溶剂，然后加入水并用氯仿萃取，用饱和食盐水将氯仿层洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝97/3)分离纯化残渣，得到2.21g标题化合物。 2)5-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-6-羧酸乙酯除了使用上述1得到的化合物代替制备例1-3中使用的6，7-二氢-5H-喹啉-8-酮以外，按照与制备例1-3同样的方法进行反应，得到标题化合物。 3)6-碘甲基-5-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-6-羧酸乙酯除了使用上述2得到的化合物代替制备例1-4中使用的8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-7-羧酸乙酯以外，按照与制备例1-4同样的方法进行反应，得到标题化合物。 4)5-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-羧酸乙酯除了使用上述3得到的化合物代替制备例1-5中使用的7-碘甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢喹啉-7-羧酸乙酯以外，按照与制备例1-5同样的方法进行反应，得到标题化合物。 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝7.1Hz)，2.21-2.36(2H，m)，2.92-3.30(5H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，7.27-7.31(1H，m)，8.03-8.06(1H，m)，8.62-8.64(1H，m)ESI-MS Foundm/z 234.1[M+H]+制备例54-邻甲苯基哌啶·一盐酸盐的制备1)1-苄基-4-邻甲苯基-1，2，3，6-四氢吡啶在氮气氛围下，在-78℃下向2-溴甲苯12mL的四氢呋喃100mL溶液中滴加1.50M正丁基锂-己烷溶液75mL，在-78℃下搅拌30分钟。向反应液中滴加1-苄基-4-哌啶酮18.5mL的四氢呋喃50mL溶液，在室温下搅拌4小时。向反应液中依次加入饱和氯化铵水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液并用乙醚萃取，将乙醚层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，得到黄色油状物形式的1-苄基-4-邻甲苯基哌啶-4-醇粗产物。 在氮气氛围下，向得到的化合物中加入100mL三氟乙酸，在室温下搅拌12小时。减压馏去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用乙醚萃取，将乙醚层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯＝85/15)分离纯化残渣，得到24.7g黄色油状物形式的标题化合物。 2)4-邻甲苯基哌啶·一盐酸盐向上述1得到的化合物24.7g的乙醇300mL-水75mL的溶液中依次加入6.0mL甲酸和12.0g 10％钯-碳催化剂，在氢气氛围下，在室温、3个大气压下搅拌23小时。将反应体系的氛围气体变成氮气，用硅藻土过滤除去催化剂，减压馏去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用氯仿萃取，将氯仿层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，然后减压馏去溶剂，得到白色固体形式的4-邻甲苯基哌啶粗产物。向上述化合物中加入4N盐酸-乙酸乙酯溶液，在室温下搅拌后，减压馏去溶剂，得到10.7g白色固体形式的标题化合物。归属(帰属)使用游离胺进行。 1HNMR(200MHz，CDCl3)δ1.59-1.79(4H，m)，2.35(3H，s)，2.70-2.83(3H，m)，3.17-3.23(2H，m)，7.09-7.26(4H，m)ESI-MS Foundm/z 176.2[M+H]+实施例1～4(7S*，9S*)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一富马酸盐、(7R*，9R*)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一富马酸盐、(7S，9R)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一富马酸盐以及(7R，9S)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一富马酸盐的制备1)7-(4-邻甲苯基哌啶-1-羰基)-5，6，7，8-四氢环庚[b]吡啶-9-酮在氮气氛围下，向制备例1得到的化合物199mg的二烷1.5mL溶液中加入6N盐酸3.5mL，在110℃下搅拌2.5小时。将反应液冷却到室温后，减压馏去溶剂，然后重复二次甲苯共沸，得到9-氧代-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-7-羧酸·一盐酸盐粗产物。 在氮气氛围下，向得到的化合物的吡啶5.0mL溶液中依次加入127mg制备例5得到的4-邻甲苯基哌啶·一盐酸盐以及144mg 1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺·一盐酸盐，在室温下搅拌8小时。减压馏去溶剂后，加入饱和碳酸氢钠水溶液并用氯仿萃取，将氯仿层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥。减压馏去溶剂后，用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇＝99/1)分离纯化残渣，得到142mg红色无定形标题化合物。 2)(7RS，9RS)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇以及(7RS，9SR)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇在氮气氛围下，在0℃下向上述1得到的化合物142mg的四氢呋喃4.0mL溶液中加入74.6mg氢化铝锂，在70℃下搅拌2小时。将反应液冷却到室温后，向反应液中依次加入硫酸钠10水合物以及氯仿，在室温下搅拌17小时。过滤分离不溶物，减压馏去滤液中的溶剂。将残渣通过制备薄层色谱(氯仿/甲醇＝95/5)进行分离纯化，得到22.9mg无色无定形的(7RS，9RS)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇、以及12.9mg无色无定形的(7RS，9SR)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇。 (7RS，9RS)体1HNMR(300MHz，CDCl3)δ0.86-0.95(1H，m)，1.06-1.22(1H，m)，1.65-1.84(4H，m)，2.02-2.20(6H，m)，2.35(3H，s)，2.35-2.42(1H，m)，2.67-2.81(3H，m)，2.99-3.03(2H，m)，4.77-4.82(1H，m)5.99(1H，brs)，7.08-7.28(5H，m)，7.44-7.47(1H，m)，8.36-8.39(1H，m)ESI-MS Foundm/z 351.3[M+H]+ (7RS，9SR)体1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.58-1.87(7H，m)，2.03-2.16(4H，m)，2.34(3H，s)，2.53-2.75(4H，m)，2.84-2.89(1H，m)，3.00-3.07(2H，m)，4.93-4.97(1H，m)5.75(1H，brs)，7.07-7.28(5H，m)，7.43-7.46(1H，m)，8.35-8.37(1H，m)ESI-MS Foundm/z 351.4[M+H]+3)(7S*，9S*)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一富马酸盐以及(7R*，9R*)-7-(4-邻甲苯基哌啶-1-基甲基)-6，7，8，9-四氢-5H-环庚[b]吡啶-9-醇·一富马酸盐将22.9mg上述2得到的(7RS，9RS)体用手性柱(Daicel公司制的CHRALCEL OD柱，2cm×25cm；0.1％二乙胺、己烷/异丙醇＝9/1；流速15mL/min)进行光学拆分，由先流出的级分(保留时间12.