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1.本公开涉及一种具有生物活性的螺环化合物的前药，及包含该前药的药物组合物、中间体和制备该前药的合成方法，以及该前药和其组合物在治疗或预防各种疾病中的用途，尤其是与raf过度表达活动相关的疾病，例如癌症。
背景技术：
2.受体酪氨酸激酶raf，又命名为快速加速纤维肉瘤，是丝氨酸/苏氨酸特异性蛋白激酶家族。存在三种已知的哺乳动物raf亚型：a、b和c
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raf(也称为raf
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1)。raf激酶参与有丝分裂激活的蛋白激酶(mapk)级联反应中的ras
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raf
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mek
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erk信号转导反应(moelling k,等人,nature.1984.312(5994):558
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61.)。ras
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raf
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mapk通道控制各种细胞生理过程。广泛的研究表明，raf家族激酶通过mapk级联反应在调节细胞存活、增殖、分化、凋亡和许多其他生理过程中起着关键作用(lavoie h等人.nat rev mol cell biol.2015.(5):281
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98.)。ras
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raf
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mapk通道的异常涉及与人类疾病相关的多种生物过程。ras
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raf
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mapk通道组分的过度活性是增生性疾病(例如癌症)的常见机制(leicht dt,等人.biochim biophys acta.2007,1773(8):1196
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212.)。
3.鉴于raf活性与癌症的密切相关，raf已被用作癌症治疗等药物发现的靶点。许多atp竞争性raf抑制剂(plx4032/vemurafenib，dabrafenib，sorafenib等)已被批准用于治疗转移性黑色素瘤患者，并显示出对具有brafv600e复发等位基因的黑色素瘤具有积极的临床疗效(holderfield,m.,et al.nat rev cancer.2014,14(7):455
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67)。不幸的是，通过刺激raf二聚化的机制始终会部分获得对这些药物的耐药性。因此，如果能开发出下一代raf抑制剂，以有效对抗携带brafv600e突变以及野生型braf或ras突变的肿瘤，这将取得巨大的临床成果。参见例如allgeier,m.c.等人，2013年3月5日提交的wo2013/134243；batsanti,p.a.等人，2014年3月11日提交的us2014/0275003。在某些情况下，可能希望通过特定的给药途径改善其溶解度或其他性能，例如其生物利用度。