1.本公开属于医药领域，涉及一种四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。特别地，本公开涉及通式(i)所示的四氢吡啶并嘧啶二酮类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物，以及其作为肌球蛋白(myosin)抑制剂的用途和在制备用于治疗肥厚型心肌病(hcm)或具有与hcm相关的病理生理学特征的心脏病的药物中的用途。
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2.肥厚型心肌病(hcm)是一种与基因突变相关的显性遗传性心肌疾病。全球发病率约为0.2％，是导致35岁以下年轻人猝死的最重要原因(c.vaughan tuohy,et al.,european journal of heart failure,22,2020,228-240)。临床上表现出来的特征为左室壁呈不对称性肥厚，常侵及室间隔，心室内腔变小，左心室血液充盈受阻，心室舒张期顺应性下降。根据左心室流出道有无梗阻分为梗阻性及非梗阻性肥厚型心肌病。现临床上对于肥厚型心肌病的治疗多采用β-阻断剂和钙离子通道阻断剂来降低心脏收缩，缓解症状。但这些治疗都是治标不治本。hcm进展到晚期只能进行心脏移植(r adhakrishnan ramaraj,cardiology in review,16(4),2008,172-180)。因而找到一种针对hcm发病根源的治疗方法非常迫切。
3.现有研究发现70％的hcm病人都是由于肌节蛋白基因突变导致的。其中5-7％的病人中发现多个位点突变。现已确定约70多个致病突变，但这些突变大多都具有家族特异性，仅有少数几个hot spot被确定，例如myh7 r403q和r453c突变(norbert frey,et al.,nature reviews cardiology,9,2011,91-100；m.sabater-molina,et al.,clinical genetics,93,2018,3-14)。针对基因突变致病机率的研究发现myh7基因突变病人约占30％。相比较于其他肌节蛋白基因，myh7会导致疾病早发以及更严重的心肌肥大。肌球蛋白是肌原纤维粗肌丝的组成单位，在肌肉运动中起重要作用。其分子形状如豆芽状，由两条重链和多条轻链构成。肌球蛋白头部与肌动蛋白结合形成横桥，使肌球蛋白的atp酶活性大大提高，催化atp水解反应，产生能量促使横桥滑动，进行肌肉收缩。研究结果表明myh7基因突变会导致肌球蛋白atp酶活性升高，肌球蛋白super-relaxed state(srx)比例降低，肌球蛋白和肌动蛋白间的横桥增加，从导致心脏收缩功能异常(eric m.green,et al.,science,351(6273),2016,617-621；ruth f.sommese,et al.,proceedings of the national academy sciences,110(31),2013,12607-12612)。因此肌球蛋白是治疗肥厚型心肌病的重要靶点。
4.现已公开肌球蛋白抑制剂的专利申请包括wo2014205223a1、wo2014205234a1、wo2019028360a1、wo2020092208a1和cn110698415a等。
