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1.本技术涉及吡啶并环类化合物、其制备方法、含有这些化合物的药物组合物、以及其作为fgfr4抑制剂在治疗癌症中的用途。 背景技术： 2.成纤维细胞生长因子受体4(fibroblast growth factor receptor 4,fgfr4)是fgf的酪氨酸激酶受体，参与多种细胞过程的调控，包括细胞增殖、分化、迁移、代谢和胆汁酸生物合成等。近期的诸多研究证实fgfr4水平的升高与癌症的发生和进展密切关联，fgfr4成为开发新型抗癌疗法的热门靶标。 3.目前，在研的fgfr4选择性抑制剂已有部分进入临床阶段，如fgf ‑ 401、h3b ‑ 6527、blu554、blu9931等，具体结构如下： [0004][0005] 其中，h3b ‑ 6527相关研究表明，fgfr4关键位点v550l或v550突变导致的耐药性使得疗效降低或失效，如何突破这些导致耐药的基因突变的限制将成为下一阶段fgfr4抑制剂研究的重点。 [0006] 发明详述 [0007] 一方面，本技术涉及式(i)化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物， [0008][0009] 其中， [0010] x选自n或ch； [0011] z1、z2、z3各自独立地选自n或cr1，其中z1、z2、z3至少有一个选自cr1； [0012] l1选自 ‑ s ‑ 、 ‑ o ‑ 、 ‑ nh ‑ 、或 ‑ n(c1‑3烷基) ‑ ； [0013] a选自3 ‑ 12元环烷基、3 ‑ 12元环烯基、6 ‑ 12元芳基、4 ‑ 12元杂环烷基、4 ‑ 12元杂环烯基、或4 ‑ 12元杂芳基； [0014] 每个r1各自独立地选自h、卤素、 ‑ oh、 ‑ nh2、氰基、硝基、c1‑4烷基、c1‑4烷氧基、或卤代c1‑4烷基； [0015] r2选自h、氨基甲酰基、单c1‑6烷基氨基甲酰基、二c1‑6烷基氨基甲酰基、c1‑6烷氧羰基、c1‑6烷基磺酰基、或二c1‑6烷基磷酰基； [0016] r3选自任选地被一个或多个r a 取代的如下基团：c1‑ 10 烷基、c1‑ 10 烷氧基、c1‑ 10 烷基氨基、或二c1‑ 10 烷基氨基； [0017] 每个r a 各自独立地选自卤素、氧代、 ‑ oh、 ‑ nh2、氰基、或任选被一个或多个卤素取代的如下基团：c1‑4烷基、c1‑4烷氧基、单c1‑4烷基氨基、二c1‑4烷基氨基、c2‑4炔基、c2‑4烯基、3 ‑ 7元环烷基、或4 ‑ 7元杂环烷基； [0018] r4选自h、卤素、 ‑ oh、或 ‑ nr b r c ； [0019] r b 、r c 各自独立地选自h、或任选地被一个或多个r d 取代的如下基团：c1‑6烷基、3 ‑ 12元环烷基、3 ‑ 10元环烷基 ‑ c1‑3烷基、4 ‑ 12元杂环烷基、4 ‑ 10元杂环烷基 ‑ c1‑3烷基、4 ‑ 7元杂环烷基取代的4 ‑ 7元杂环烷基、3 ‑ 7元环烷基取代的4 ‑ 7元杂环烷基、或4 ‑ 7元杂环烷基取代的3 ‑ 7元环烷基； [0020] 每个r d 各自独立地选自卤素、氧代、 ‑ oh、 ‑ nh2、氰基、c1‑4烷基、卤代c1‑4烷基、c1‑4烷氧基、c1‑4烷基氨基、或二c1‑4烷基氨基； [0021] 或者，r b 、r c 与连接的n原子一起形成任选地被一个或多个r e 取代的4 ‑ 12元杂环烷基； [0022] 每个r e 各自独立地选自卤素、氧代、 ‑ oh、 ‑ nh2、氰基、或任选地被一个或多个卤素取代的如下基团：c1‑4烷基、c1‑4烷氧基、羟基 ‑ c1‑4烷基、c1‑3烷氧基 ‑ c1‑3烷基、单c1‑4烷基氨基、二c1‑4烷基氨基，或任选地被一个或多个r e1 取代的如下基团：3 ‑ 7元环烷基、3 ‑ 7元环烷基 ‑ c1‑3烷基、4 ‑ 7元杂环烷基、4 ‑ 7元杂环烷基 ‑ c1‑3烷基； [0023] 每个r e1 各自独立地选自卤素、氧代、 ‑ oh、 ‑ nh2、氰基、c1‑4烷基、c1‑4烷氧基、单c1‑4烷基氨基、或二c1‑4烷基氨基。 [0024] 在一些实施方案中，z1、z2、z3各自独立地选自cr1。在一些实施方案中，z2选自cr1。 [0025] 在一些实施方案中，z1、z2、z3中至少有一个选自n。在一些实施方案中，z1选自n。在一些实施方案中，z2选自n。在一些实施方案中，z3选自n。 [0026] 在一些实施方案中，l1选自 ‑ nh ‑ 或 ‑ n(c1‑3烷基) ‑ 。 [0027] 在一些实施方案中，a选自3 ‑ 12元环烷基、3 ‑ 12元环烯基、或6 ‑ 12元芳基。在一些实施方案中，a选自5 ‑ 10元环烷基、5 ‑ 10元环烯基、或苯基。在一些实施方案中，a选自7 ‑ 8元桥环烷基、7 ‑ 8元桥环烯基、或苯基。 [0028] 在一些实施方案中，a选自在一些实施方案中，a选自在一些实施方案中，a选自在一些实施方案中，a选自在一些实施方案中，a选自 [0029] 在一些实施方案中，每个r1各自独立地选自h或卤素。在一些实施方案中，每个r1各自独立地选自h或氟。 [0030] 在一些实施方案中，r2选自h、氨基甲酰基、单c1‑4烷基氨基甲酰基、二c1‑4烷基氨基甲酰基、c1‑4烷基磺酰基、或二c1‑4烷基磷酰基。 [0031] 在一些实施方案中，r2选自h、氨基甲酰基、c1‑4烷基磺酰基、或二c1‑4烷基磷酰基。在一些实施方案中，r2选自h、氨基甲酰基、甲基磺酰基、或二甲基磷酰基。在一些实施方案中，r2选自氨基甲酰基。 [0032] 在一些实施方案中，r3选自任选地被一个或多个r a 取代的如下基团：c1‑ 10 烷氧基、或c1‑ 10 烷基氨基。在一些实施方案中，r3选自任选地被一个或多个r a 取代的c1‑6烷氧基。在一些实施方案中，r3选自c1‑6烷氧基。 [0033] 在一些实施方案中，每个r a 各自独立地选自卤素、或任选被一个或多个卤素取代的如下基团：c1‑4烷基、c1‑4烷氧基、c2‑4炔基、3 ‑ 7元环烷基。 [0034] 在一些实施方案中，每个r a 各自独立地选自氟、氯、溴、或任选地被一个或多个氟取代的如下基团：甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、2 ‑ 丙炔基、1 ‑ 丙炔基、2 ‑ 丙烯基、1 ‑ 丙烯基、环丙烷基、环己烷基、环戊烷基。在一些实施方案中，每个r a 各自独立地选自氟、或任选地被一个或多个f取代的如下基团：甲基、甲氧基、1 ‑ 丙炔基、环丙烷基。 [0035] 在一些实施方案中，每个r a 各自独立地选自氟、三氟甲基、甲氧基、1 ‑ 丙炔基、或环丙烷基。在一些实施方案中，每个r a 各自独立地选自氟、三氟甲基、或环丙烷基。 [0036] 在一些实施方案中，r3选自 [0037] 在一些实施方案中，r4选自h或 ‑ nr b r c 。 [0038] 在一些实施方案中，r4选自 ‑ nr b r c 。 [0039] 在一些实施方案中，r b 、r c 各自独立地选自h、或任选地被一个或多个r d 取代的如下基团：c1‑6烷基、4 ‑ 12元杂环烷基、4 ‑ 10元杂环烷基 ‑ c1‑3烷基。 [0040] 在一些实施方案中，r b 、r c 各自独立地选自h、或任选地被一个或多个r d 取代的如下基团：甲基、乙基、丙基、环丙烷基、环戊烷基、环己烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢呋喃基甲基、哌啶基、四氢吡喃基、哌嗪基、吗啉基。在一些实施方案中，r b 、r c 各自独立地选自h、或任选地被一个或多个r d 取代的如下基团：甲基、乙基、四氢呋喃基甲基、哌啶基、四氢吡喃基。 [0041] 在一些实施方案中，r b 选自h、或任选地被一个或多个r d 取代的c1‑6烷基。 [0042] 在一些实施方案中，r c 选自任选地被一个或多个r d 取代的如下基团：c1‑6烷基、3 ‑ 12元环烷基、3 ‑ 10元环烷基 ‑ c1‑3烷基、4 ‑ 12元杂环烷基、4 ‑ 10元杂环烷基 ‑ c1‑3烷基、4 ‑ 7元杂环烷基取代的4 ‑ 7元杂环烷基、3 ‑ 7元环烷基取代的4 ‑ 7元杂环烷基、4 ‑ 7元杂环烷基取代的3 ‑ 7元环烷基。在一些实施方案中，r c 选自任选地被一个或多个r d 取代的如下基团：c1‑6烷基、4 ‑ 12元杂环烷基、4 ‑ 10元杂环烷基 ‑ c1‑3烷基。在一些实施方案中，r c 选自任选地被一个或多个r d 取代的如下基团：甲基、乙基、四氢呋喃基甲基、哌啶基、四氢吡喃基。 [0043] 在一些实施方案中，每个r d 各自独立地选自卤素、氧代、 ‑ oh、 ‑ nh2、氰基、c1‑4烷基、卤代c1‑4烷基、c1‑4烷氧基、c1‑4烷基氨基、或二c1‑4烷基氨基。在一些实施方案中，每个r d 各自独立地选自卤素、c1‑4烷基、或二c1‑4烷基氨基。在一些实施方案中，每个r d 各自独立地选自甲基、或二甲基氨基。 [0044] 在一些实施方案中，r b 、r c 与连接的n原子一起形成任选地被一个或多个r e 取代的4 ‑ 12元杂环烷基，所述4 ‑ 12元杂环烷基含有1个或2个选自n或o的杂原子。在一些实施方案中，所述4 ‑ 12元杂环烷基选自5 ‑ 10元杂环烷基。 [0045] 在一些实施方案中，r b 、r c 与连接的n原子一起形成任选地被一个或多个r e 取代的如下环：5 ‑ 7元单杂环烷基、7 ‑ 10元桥杂环烷基、7 ‑ 10元螺杂环烷基。 [0046] 在一些实施方案中，r b 、r c 与连接的n原子一起形成任选地被一个或多个r e 取代的6 ‑ 7元单杂环烷基，所述单杂环烷基含有1个或2个n的杂原子。 [0047] 在一些实施方案中，r b 、r c 与连接的n原子一起形成任选地被一个或多个r e 取代的如下环： [0048] 在一些实施方案中，r b 、r c 与连接的n原子一起形成任选地被一个或多个r e 取代的如下环：如下环： [0049] 在一些实施方案中，每个r e 各自独立地选自卤素、氧代、 ‑ oh、 ‑ nh2、氰基、或任选地被一个或多个卤素取代的如下基团：甲基、乙基、异丙基、c1‑3烷氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基，或任选地被一个或多个r e1 取代的如下基团：环烷基、环丁基、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基。 [0050] 在一些实施方案中，每个r e 各自独立地选自c1‑4烷基、c1‑4烷氧基、c1‑3烷氧基 ‑ c1‑3烷基、二c1‑4烷基氨基，或任选地被一个或多个r e1 取代的4 ‑ 7元杂环烷基。在一些实施方案中，每个r e 各自独立地选自甲基、异丙基、甲氧基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、二甲基氨基，或任选地被一个或多个r e1 取代的如下基团：氧杂环丁烷、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基。在一些实施方案中，每个r e 各自独立地选自甲基、异丙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、二甲基氨基，或任选地被一个或多个r e1 取代的如下基团：氧杂环丁烷、哌嗪基。 [0051] 在一些实施方案中，每个r e1 各自独立地选自卤素、c1‑4烷基。 [0052] 在一些实施方案中，r4选自h、 [0053] 在一些实施方案中，r4选自h、 [0054] 在一些实施方案中，r4选自h、选自h、 [0055] 在一些实施方案中，所述卤素选自氟、氯、溴。在一些实施方案中，所述卤素选自氟。在一些实施方案中，所述卤代是指被一个或多个卤素取代。在一些实施方案中，所述卤代是指被一个或多个选自氟、氯、溴的卤素取代。在一些实施方案中，所述卤代是指被一个或多个氟取代。 [0056] 在一些实施方案中，所述杂环烷基包括单环、螺环或桥环。在一些实施方案中，所述杂环烷基或杂环烯基含有1个或2个选自n或o的杂原子。 [0057] 一些实施方案中，所述“一个或多个”选自1个、2个、3个、4个、5个或6个。一些实施方案中，所述“一个或多个”选自1个、2个、或3个。所述“一个或多个”选自1个、或2个。 [0058] 在一些实施方案中，所述“c1‑ 10”选自“c1‑ 6”。在一些实施方案中，所述“c1‑ 6”选自“c1‑ 4”。在一些实施方案中，所述“c1‑ 4”选自“c1‑ 3”或“c1‑ 2”。在一些实施方案中，所述“c2‑ 4”选 自“c2‑ 3”。在一些实施方案中，所述“c1‑ 3”选自“c1‑ 2”。 [0059] 在一些实施方案中，所述“3 ‑ 12元”选自“3 ‑ 10元”或“5 ‑ 10元”。在一些实施方案中，所述“4 ‑ 12元”选自“3 ‑ 10元”或“5 ‑ 10元”。在一些实施方案中，所述“3 ‑ 10元”选自“3 ‑ 7元”或“5 ‑ 10元”。在一些实施方案中，所述“4 ‑ 10元”选自“4 ‑ 7元”或“5 ‑ 10元”。在一些实施方案中，所述“3 ‑ 7元”选自“3 ‑ 6元”或“5 ‑ 6元”。在一些实施方案中，所述“4 ‑ 7元”选自“4 ‑ 6元”或“5 ‑ 6元”。在一些实施方案中，所述“6 ‑ 12元”选自“6 ‑ 10元”。 [0060] 本技术涉及式(ia)化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物， [0061][0062] 其中，r2、r3、r4、l1、a部分如上定义。 [0063] 本技术涉及式(ib)化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物， [0064][0065] 其中，r2、r3、r b 、r c 、l1、a部分如上定义。 [0066] 本技术涉及式(ic)化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物， [0067][0068] 其中，r2、r3、r b 、r c 、l1部分如上定义。 [0069] 本技术涉及式(id)化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物， [0070][0071] 其中，r3、r b 、r c 、l1部分如上定义。 [0072] 本技术涉及式(ie)化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物， [0073][0074] 其中，r3、r b 、r c 、l1部分如上定义。 [0075] 本技术还涉及以下化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物： [0076] [0077] [0078] [0079][0080] 另一方面，本技术涉及药物组合物，其包含本技术的式(i)或式(ia)或式(ib)或式(ic)或式(id)或式(ie)化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物。在一些实施方案中，本技术的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。 [0081] 另一方面，本技术涉及治疗哺乳动物fgfr4相关疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(i)或式(ia)或式(ib)或式(ic)或式(id)或式(ie)化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物、或其药物组合物。 [0082] 另一方面，本技术涉及式(i)或式(ia)或式(ib)或式(ic)或式(id)或式(ie)化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物、或其药物组合物在制备治疗fgfr4相关疾病的药物中的用途。 [0083] 另一方面，本技术涉及式(i)或式(ia)或式(ib)或式(ic)或式(id)或式(ie)化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物、或其药物组合物在治疗fgfr4相关疾病中的用途。 [0084] 另一方面，本技术涉及治疗fgfr4相关疾病的式(i)或式(ia)或式(ib)或式(ic)或式(id)或式(ie)化合物或其药学上可接受的盐、或互变异构体、或立体异构体、或氘代物及其混合物、或其药物组合物。 [0085] 在本技术的一些实施方案中，所述fgfr4相关疾病优选为癌症。 [0086] 在本技术的一些实施方案中，所述癌症是肝癌。 [0087] 本技术的化合物能够有效抑制fgfr4活性，对于fgfr4 v550l突变体或fgfr4 n535k突变体也有着较好的抑制活性；同时，本技术的化合物有良好的吸收、代谢性质，能满足成药需求。 [0088] 定义 [0089] 除非另有说明，本技术中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。 [0090] 术语“被取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝o)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。 [0091] 术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被卤素取代，指乙基可以是未被取代的(ch2ch3)、单取代的(如ch2ch2f)、多取代的(如chfch2f、ch2chf2等)或完全被取代的(cf2cf3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。 [0092] 本文中的c m ‑ n ，是该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“c1‑ 6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。 [0093] 当任何变量(例如r)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个r所取代，则每个r都有独立的选项。 [0094] 当一个连接基团的数量为0时，比如 ‑ (ch2)0‑ ，表示该连接基团为共价键。 [0095] 当其中一个变量选自共价键时，表示其连接的两个基团直接相连，比如a ‑ l ‑ z中l代表共价键时表示该结构实际上是a ‑ z。 [0096] 当一个取代基的键交叉连接到一个环上的两个原子时，这种取代基可以与这个环上的任意原子相键合。例如，结构单元表示其可在环己基或者环己二烯上的任意一个位置发生取代。 [0097] 术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。 [0098] 术语“羟基”指 ‑ oh基团。 [0099] 术语“氰基”指 ‑ cn基团。 [0100] 术语“巯基”指 ‑ sh基团。 [0101] 术语“氨基”指 ‑ nh2基团。 [0102] 术语“硝基”指 ‑ no2基团。 [0103] 术语“烷基”是指通式为c n h 2n+1 的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“c1‑6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1 ‑ 甲基丁基、2 ‑ 甲基丁基、3 ‑ 甲基丁基、新戊基、己基、2 ‑ 甲基戊基等)。类似地，烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基和烷硫基的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。 [0104] 术语“烷氧基”指 ‑ o ‑ 烷基。 [0105] 术语“烷基氨基”指 ‑ nh ‑ 烷基。 [0106] 术语“二烷基氨基”指 ‑ n(烷基)2。 [0107] 术语“烷基磺酰基”指 ‑ so2‑ 烷基。 [0108] 术语“烷硫基”指 ‑ s ‑ 烷基。 [0109] 术语“二烷基磷酰基”指 ‑ po ‑ (烷基)2。 [0110] 术语“烯基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个双键的不饱和脂肪族烃基。烯基的非限制性实例包括但不限于乙烯基、1 ‑ 丙烯基、2 ‑ 丙烯基、1 ‑ 丁烯基、异丁烯基、1,3 ‑ 丁二烯基等。 [0111] 术语“炔基”是指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的具有至少一个三键的不饱和脂肪族烃基。炔基的非限制性实例包括但不限于乙炔基( ‑ c≡ch)、1 ‑ 丙炔基( ‑ c≡c ‑ ch3)、2 ‑ 丙炔基( ‑ ch2‑ c≡ch)、1,3 ‑ 丁二炔基( ‑ c≡c ‑ c≡ch)等。 [0112] 术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至12元环。环烷基非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基等。 [0113] 术语“环烯基”是指不完全饱和的并且可以以呈单环、桥环或螺环存在的非芳族碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至12元环，优选为5至10元环。环烯基的非限制性实例包括但不限于环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、环庚二烯基、双环[2.2.1]庚 ‑2‑ 烯基、双环[2.2.2]辛 ‑2‑ 烯基、等。 [0114] 术语“杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族)并且可以以单环、桥环或螺环存在的非芳族环。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的4至12元环。杂环基的非限制性实例包括但不限于环氧乙烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、n ‑ 甲基吡咯烷基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4h ‑ 吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基等。 [0115] 术语“杂环烷基”是指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环存在的环状基团。除非另有指示，该杂环通常为含有1至3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的4至12元环。4元杂环烷基的非限制性实例包括但不限于吖丁啶基、噁丁环基、噻丁环基，5元杂环烷基的实例包括但不限于四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、异噁唑烷基、噁唑烷基、异噻唑烷基、噻唑烷基、咪唑烷基、四氢吡唑基，6元杂环烷基的实例包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、吗啉基、哌嗪基、1,4 ‑ 噻噁烷基、1,4 ‑ 二氧六环基、硫代吗啉基、1,3 ‑ 二噻烷基、1,4 ‑ 二噻烷基，7元杂环烷基的实例包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基。 [0116] 术语“桥环”是指共用两个或两个以上碳原子的多环。共用的碳原子称为桥头碳，两个桥头碳之间可以是碳链，也可以是一个键。优选的桥环为二环，其变为链形化合物时，需要断两次碳链。例如：二环[1.1.0]丁烷，二环[3.2.1]辛烷。 [0117] 术语“螺环”是指单环之间共用一个碳原子的多环。例如，螺[4.5]癸烷。 [0118] 术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6 ‑ 20个碳原子，6 ‑ 14个碳原子，6 ‑ 12个或6 ‑ 10个碳原子。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4 ‑ 四氢化萘等。 [0119] 术语“杂芳基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自n、o、s的环原子，其余环原子为c，并且具有至少一个芳香环。优选的杂芳基具有单个4至8元环，尤其是5至8 元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环。杂芳基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。 [0120] 术语“治疗”意为将本技术所述化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括： [0121] (i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时； [0122] (ii)抑制疾病或疾病状态，即遏制其发展； [0123] (iii)缓解疾病或疾病状态，即使该疾病或疾病状态消退。 [0124] 术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本技术化合物的用量。构成“治疗有效量”的本技术化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。 [0125] 术语“药学上可接受的”，是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。 [0126] 作为药学上可接受的盐，例如，可以提及金属盐、铵盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或者酸性氨基酸形成的盐等。 [0127] 术语“药物组合物”是指一种或多种本技术的化合物或其盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本技术的化合物。 [0128] 术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。 [0129] 词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。 [0130] 本技术的化合物和中间体还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式包含于本技术的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮 ‑ 烯醇及亚胺 ‑ 烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。本技术还包括与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本技术化合物。可结合到本技术化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2h、3h、 11 c、 13 c、 14 c、 13 n、 15 n、 15 o、 17 o、 18 o、 31 p、 32 p、 35 s、 18 f、 123 i、 125 i和 36 cl等。 [0131] 某些同位素标记的本技术化合物(例如用3h及 14 c标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3h)和碳 ‑ 14(即 14 c)同位素对于由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如 15 o、 13 n、 11 c和 18 f可用于正电子发射断层扫描(pet)研究以测定底物占有率。通常可以通过与公开于下文的方案和/或实施例中的那些类 似的下列程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本技术化合物。 [0132] 此外，用较重同位素(诸如氘(即2h))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘取代可以是部分或完全的，部分氘取代是指至少一个氢被至少一个氘取代。例示性的氘代化合物如下所示，但不限于此： [0133][0134] 本技术化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本技术的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。立体异构体的非限制性实例包括但不限于： [0135][0136] 本技术的药物组合物可通过将本技术的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。 [0137] 给予本技术化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。 [0138] 本技术的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。 [0139] 在一些实施方案中，药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本技术的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。 [0140] 可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。 [0141] 药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。 [0142] 本技术的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本技术的实施例。 [0143] 本技术具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本技术的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本技术的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。 [0144] 本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本技术中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考greene's protective groups in organic synthesis(4th ed).hoboken,new jersey:john wiley&sons,inc.本技术引用的所有参考文献整体上并入本技术。 [0145] 当x选自n时，本技术通式(i)的化合物可以由有机合成领域技术人员通过路线1来制备： [0146][0147] 以化合物1和化合物4为原料，其中化合物1与相应卤代物发生取代反应得到化合物2，然后f被h ‑ r4取代，生成化合物3；化合物4与化合物5发生取代反应得到化合物6，经氰化反应得化合物7，随后硝基还原生成化合物8，最后与化合物3反应得到式(i)化合物。 [0148] 本技术采用下述缩略词： [0149] dmso代表二甲基亚砜；cdcl3代表氘代三氯甲烷；tso代表对甲苯磺酰基；me代表甲基；xantphos代表4,5 ‑ 双(二苯基膦基) ‑ 9,9 ‑ 二甲基氧杂蒽。 [0150] 化合物经人工或者软件命名，市售化合物采用供应商目录名称。 [0151] 为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本技术的范围。本文已详细描述了本技术，并公开了其具体实施例，对本领域的技术人员而言，在不脱离本技术的精神和范围的情况下针对本技术的实施例进行各种变化和改进将是显而易见的。 [0152] 本技术所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。 实施例 [0153] 中间体1：(1s，2s，3r，4r) ‑3‑ (((2,3 ‑ 二氨基 ‑5‑ 溴吡啶 ‑4‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺 [0154][0155] 合成路线： [0156][0157] 步骤1：将5 ‑ 溴 ‑4‑ 氯 ‑3‑ 硝基吡啶 ‑2‑ 胺(1.5g)、(1r，2r，3s，4s) ‑3‑ 氨基甲酰基双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 铵2,2,2 ‑ 三氟乙酸酯(1.740g)、异丙醇(10ml)与二异丙基乙胺(6.14g)混合，加热至60℃反应3小时。冷却至室温后抽滤，滤饼以冷异丙醇洗涤(2ml)，干燥后得到标题化合物(1.9g)。1h nmr(500mhz,dmso ‑ d6):δ7.94(s,1h),7.76(d,j＝9.1hz,1h),7.70(d,j＝2.6hz,1h),7.18(d,j＝2.7hz,1h),7.03(s,2h),6.30(dd,j＝5.7,2.9hz,1h),6.10(dd,j＝5.8,3.1hz,1h),3.58(t,j＝8.7hz,1h),2.83(s,1h),2.56(s,1h),2.51(d,j＝1.8hz,1h),2.17(d,j＝8.9hz,1h),1.39(dt,j＝9.1,1.8hz,1h).ms:368.4[m+h] + . [0158] 步骤2：将(1s，2s，3r，4r) ‑3‑ ((2 ‑ 氨基 ‑5‑ 溴 ‑3‑ 硝基吡啶 ‑4‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺(1.0g,2.72mmol)、还原铁粉(0.61g,10.8mmol)、氯化铵(0.30g,5.43mmol)、乙醇(15ml)与纯化水(5ml)混合，加热至70℃反应1小时。反应结束后，抽滤，滤液加入水稀释，以乙酸乙酯萃取，有机相依次以水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩后得到标题化合物(1.6g)。1h nmr(500mhz,dmso ‑ d6)7.54(d,j＝2.5hz,1h),7.39(s,1h),6.98(d,j＝2.4hz,1h),6.20(dd,j＝5.7,2.9hz,1h),6.07(dd,j＝5.7,3.1hz,1h),5.50(s,2h),4.24(s,2h),4.06(d,j＝12.2hz,1h),3.77 ‑ 3.62(m,1h),2.75(d,j＝2.7hz,1h),2.53 ‑ 2.50(m,1h),2.41(d,j＝8.7hz,1h),2.36 ‑ 2.28(m,1h),1.47 ‑ 1.35(m,1h).ms:338.4[m+h] + . [0159] 中间体2：(1s，2s，3r，4r) ‑3‑ (((2,3 ‑ 二氨基 ‑5‑ 氰基吡啶 ‑4‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺 [0160][0161] 合成路线： [0162][0163] 步骤1：(1s，2s，3r，4r) ‑3‑ ((2 ‑ 氨基 ‑5‑ 氰基 ‑3‑ 硝基吡啶 ‑4‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺 [0164] 将(1s,2s,3r,4r) ‑3‑ ((2 ‑ 氨基 ‑5‑ 溴 ‑3‑ 硝基吡啶 ‑4‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺(1g)、氰化亚铜(0.730g)与n,n ‑ 二甲基甲酰胺(10ml)混合，将混合物微波加热至160℃反应1.5小时。反应液冷却至室温，冰浴下加入氨水(30ml)，反应液用乙酸乙酯萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1)纯化，得到标题化合物(0.65g)。1h nmr(500mhz,dmso ‑ d6):10.27(d,j＝8.3hz,1h),8.58(s,2h),8.17(s,1h),7.61(d,j＝2.5hz,1h),7.26 ‑ 7.02(m,1h),6.33(ddd,j＝26.8,5.7,2.8hz,2h),4.51(t,j＝8.2hz,1h),2.94(s,1h),2.88(s,1h),2.58(d,j＝8.0hz,1h),2.18(d,j＝8.9hz,1h),1.46(d,j＝9.0hz,1h).ms:314.98[m+h] + . [0165] 步骤2：(1s，2s，3r，4r) ‑3‑ (((2,3 ‑ 二氨基 ‑5‑ 氰基吡啶 ‑4‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺 [0166] 将(1s,2s,3r,4r) ‑3‑ ((2 ‑ 氨基 ‑5‑ 氰基 ‑3‑ 硝基吡啶 ‑4‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺(1.78g)、还原铁粉(1.265g)、氯化铵(0.606g)、乙醇(30ml)和水(10ml)混合，加热至70℃反应1小时。反应结束后冷却至室温，抽滤，滤饼以甲醇洗涤，滤液浓缩后得标题化合物(2.1g)。1h nmr(500mhz,dmso ‑ d6)δ10.33(s,1h),7.68(d,j＝11.8hz,2h),7.22 ‑ 7.05(m,1h),6.28(dt,j＝6.0,2.7hz,2h),6.25 ‑ 6.18(m,1h),6.12(s,2h),4.18 ‑ 4.08(m,1h),3.65(s,1h),2.86 ‑ 2.76(m,1h),2.72 ‑ 2.65(m,1h),2.54(dd,j＝8.2,1.5hz,1h),2.21(dt,j＝8.8,1.6hz,1h),1.43 ‑ 1.35(m,1h).ms:285.0[m+h] + . [0167] 中间体3：2 ‑ 异丁氧基苯甲醛 [0168][0169] 合成路线： [0170][0171] 将水杨醛(5g)、1 ‑ 碘 ‑2‑ 甲基丙烷(8.29g)、碳酸钾(11.32g)与n，n ‑ 二甲基甲酰胺(100ml)混合，加热至100℃反应24小时。反应结束后，冷却至室温，抽滤不溶物，滤液加入水和乙酸乙酯，分取水相，以乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫 酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩后得标题化合物(4.8g)。gcms:178[m] + . [0172] 中间体4：2 ‑ 异戊氧基苯甲醛 [0173][0174] 合成路线： [0175][0176] 将水杨醛(0.5g)、1 ‑ 溴代异戊烷(0.68g)、碳酸钾(0.849g)与n，n ‑ 二甲基甲酰胺(5ml)混合，加热至80℃反应3小时。反应结束后，冷却至室温，抽滤不溶物，滤液加入水和乙酸乙酯，分取水相，以乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩后得标题化合物(345mg)。1h ‑ nmr(500mhz,cdcl3):δ10.51(s,1h),7.83(dd,j1＝7.8hz,j2＝1.3hz,1h),7.53(td,j1＝8.5hz,j2＝1.5hz,1h),7.02 ‑ 6.98(m,2h),4.11(t,j＝6.5hz,2h),1.91 ‑ 1.83(m,1h),1.75(q,j＝6.5hz,2h),0.99(d,j＝6.5hz,6h).gcms:192[m] + . [0177] 中间体5：4 ‑ 氟 ‑2‑ 异丁氧基苯甲醛 [0178][0179] 合成路线： [0180][0181] 步骤1：4 ‑ 氟 ‑2‑ 异丁氧基苯甲醛 [0182] 将4 ‑ 氟 ‑2‑ 羟基苯甲醛(5g)、碳酸钾(7.40g)、1 ‑ 溴 ‑2‑ 甲基丙烷(5.38g)与n,n ‑ 二甲基甲酰胺(60ml)混合，加热至80℃反应过夜。反应结束后，抽滤，滤液加入水稀释后，以乙酸乙酯萃取，水洗，饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩后得到标题化合物(6.9g)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ10.35(s,1h),7.78(dd,j＝8.7,6.9hz,1h),6.68 ‑ 6.52(m,2h),3.74(d,j＝6.4hz,2h),2.11(dp,j＝13.3,6.7hz,1h),1.00(d,j＝6.7hz,6h).gcms:196[m] + . [0183] 中间体6：4 ‑ 氟 ‑2‑ (异戊氧基)苯甲醛 [0184][0185] 合成路线： [0186][0187] 将水杨醛(5g)、1 ‑ 溴代异戊烷(5.93g)、碳酸钾(7.4g)与n，n ‑ 二甲基甲酰胺(50ml)混合，加热至80℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，抽滤不溶物，滤液加入水和乙酸乙酯，分取水相，以乙酸乙酯萃取，合并有机相，分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，滤液浓缩后得标题化合物(7.5g)。1h ‑ nmr(500mhz,cdcl3):δ10.39(s,1h),7.85(dd,j1＝8.5hz,j2＝6.5hz,1h),6.72 ‑ 6.66(m,2h),4.09(t,j＝6.5hz,2h),1.90 ‑ 1.82(m,1h),1.76(q,j＝6.5hz,2h),0.99(d,j＝6.5hz,6h).gcms:210[m] + . [0188] 中间体7：4 ‑ 溴 ‑2‑ (戊 ‑3‑ 炔 ‑1‑ 基氧基)苯甲醛 [0189][0190] 合成路线： [0191][0192] 步骤1：4 ‑ 甲基苯磺酸戊 ‑3‑ 炔 ‑1‑ 基酯 [0193] 将3 ‑ 戊炔 ‑1‑ 醇(0.26g)、三乙胺(0.469g)与二氯甲烷(20ml)混合，随后0℃下分批加入对甲苯磺酰氯(0.648g)，加毕升至室温反应过夜。反应结束后，加入水稀释，二氯甲烷萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得标题化合物(620mg)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ7.80(d,j＝8.4hz,2h),7.35(d,j＝8.0hz,2h),4.05(t,j＝7.2hz,2h),2.49(dp,j＝7.2,2.4hz,2h),2.45(s,3h),1.72(t,j＝2.5hz,3h). [0194] 步骤2：4 ‑ 溴 ‑2‑ (戊 ‑3‑ 炔 ‑1‑ 基氧基)苯甲醛 [0195] 将4 ‑ 甲基苯磺酸戊 ‑3‑ 炔 ‑1‑ 基酯(287mg)、4 ‑ 溴 ‑2‑ 羟基苯甲醛(220mg)、碳酸钾(454mg)与乙腈(5ml)混合，加热至70℃反应过夜。反应结束后加入水，以乙酸乙酯萃取，有机相以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩，硅胶柱层析纯化后(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)得到标题化合物(120mg)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ10.44(d,j＝0.9hz,1h),7.70(d,j＝8.3hz,1h),7.24 ‑ 7.11(m,2h),4.16(t,j＝6.9hz,2h),2.69(ddt,j＝6.9,4.4,2.5hz,2h),1.79(t,j＝2.5hz,3h). [0196] 中间体8：4 ‑ 溴 ‑2‑ (2 ‑ 环丙基乙氧基)苯甲醛 [0197][0198] 合成路线： [0199][0200] 步骤1：4 ‑ 甲基苯磺酸2 ‑ 环丙基乙酯 [0201] 将2 ‑ 环丙基乙醇(0.5g)、三乙胺(0.881g)溶于二氯甲烷(20ml)，0℃下分批加入对甲苯磺酰氯(1.217g)，加毕升至室温反应过夜。反应结束后，加入水稀释，二氯甲烷萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得标题化合物(1.1g)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ7.78(d,j＝8.3hz,2h),7.32(d,j＝8.1hz,2h),4.06(t,j＝6.6hz,2h),2.43(s,3h),1.52(p,j＝7.0hz,2h),0.69 ‑ 0.59(m,1h),0.45 ‑ 0.30(m,2h), ‑ 0.03 ‑ 0.04(m,2h). [0202] 步骤2：4 ‑ 溴 ‑2‑ (2 ‑ 环丙基乙氧基)苯甲醛 [0203] 将4 ‑ 甲基苯磺酸2 ‑ 环丙基乙酯(430mg)、4 ‑ 溴 ‑2‑ 羟基苯甲醛(300mg)、碳酸钾(619mg)与乙腈(5ml)混合，加热至70℃反应过夜。反应结束后加入水，以乙酸乙酯萃取，有机相以饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩，硅胶柱层析纯化后(石油醚:乙酸乙酯＝95:5)得到标题化合物(210mg)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ10.44(d,j＝0.8hz,1h),7.69(d,j＝8.1hz,1h),7.22 ‑ 7.12(m,2h),4.15(t,j＝6.4hz,2h),1.76(d,j＝6.7hz,2h),0.93 ‑ 0.79(m,1h),0.59 ‑ 0.46(m,2h),0.15(dt,j＝5.8,4.5hz,2h). [0204] 中间体9：4 ‑ 氟 ‑2‑ (4,4,4 ‑ 三氟丁氧基)苯甲醛 [0205][0206] 合成路线： [0207][0208] 步骤1：4 ‑ 氟 ‑2‑ (4,4,4 ‑ 三氟丁氧基)苯甲醛 [0209] 将4 ‑ 氟 ‑2‑ 羟基苯甲醛(0.3g)、碳酸钾(0.444g)、4 ‑ 溴 ‑ 1,1,1 ‑ 三氟丁烷(0.573g)与n,n ‑ 二甲基甲酰胺(3ml)混合，加热至80℃反应过夜。反应结束后，加入水稀释，以乙酸乙酯萃取，有机相以水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩后得到标题化合物 (480mg)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ10.38(s,1h),7.87(dd,j＝8.6,6.8hz,1h),6.76(td,j＝8.3,2.3hz,1h),6.67(dd,j＝10.6,2.3hz,1h),4.13(t,j＝6.1hz,2h),2.35(ddd,j＝10.6,8.0,5.8hz,2h),2.23 ‑ 2.10(m,2h). [0210] 中间体10：2 ‑ 丁氧基 ‑4‑ 氟苯甲醛 [0211][0212] 合成路线： [0213][0214] 步骤1：2 ‑ 丁氧基 ‑4‑ 氟苯甲醛 [0215] 将4 ‑ 氟 ‑2‑ 羟基苯甲醛(500mg)、碳酸钾(740mg)、1 ‑ 溴代丁烷(538mg)与n,n ‑ 二甲基甲酰胺(5ml)，加热至80℃反应。反应结束后，抽滤，滤液加入水稀释，以乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次以水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩后以硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到标题化合物(500mg)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ10.40(s,1h),7.85 ‑ 8.00(m,1h),6.50 ‑ 7.00(m,2h),4.00 ‑ 4.51(m,2h),1.60 ‑ 2.00(m,2h),1.10 ‑ 1.30(m,2h),1.00 ‑ 1.10(m,3h).ms:197.22[m+h] + . [0216] 中间体11：4 ‑ 氟 ‑2‑ (3 ‑ 甲氧基丙氧基)苯甲醛 [0217][0218] 合成路线： [0219][0220] 步骤1：4 ‑ 氟 ‑2‑ (3 ‑ 甲氧基丙氧基)苯甲醛 [0221] 将4 ‑ 氟 ‑2‑ 羟基苯甲醛(500mg)、1 ‑ 溴 ‑3‑ 甲基丙烷(546mg)、碳酸钾(740mg)与n,n ‑ 二甲基甲酰胺(5ml)混合，加热至80℃反应。反应结束后，抽滤，滤液加入水稀释，以乙酸乙酯萃取，有机相依次以水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩后以硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到标题化合物(450mg)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ10.39(s,1h),7.87(s,1h),6.30 ‑ 6.90(m,2h),4.00 ‑ 4.51(m,2h),3.56(s,2h),3.37(s,3h),2.00 ‑ 2.35(m,2h). [0222] 中间体12：4 ‑ 氟 ‑2‑ (4 ‑ 氟丁氧基)苯甲醛 [0223][0224] 合成路线： [0225][0226] 步骤1：4 ‑ 氟 ‑2‑ (4 ‑ 氟丁氧基)苯甲醛 [0227] 将4 ‑ 氟 ‑2‑ 羟基苯甲醛(0.3g)、碳酸钾(0.44g)、1 ‑ 溴 ‑4‑ 氟丁烷(0.36g)与n,n ‑ 二甲基甲酰胺(3ml)混合，加热至80℃反应过夜。反应结束后，抽滤，滤液加入水稀释，以乙酸乙酯萃取，有机相依次以水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩后得到标题化合物(0.48g)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ10.39(s,1h),7.86(dd,j＝8.6,6.9hz,1h),6.78 ‑ 6.59(m,2h),4.59(t,j＝5.7hz,1h),4.50(t,j＝5.8hz,1h),4.12(t,j＝6.1hz,2h),2.11 ‑ 1.99(m,2h),1.99 ‑ 1.92(m,1h),1.92 ‑ 1.82(m,1h). [0228] 实施例1：(1s，2s，3r，4r) ‑3‑ ((6 ‑ 氰基 ‑2‑ (2 ‑ 异丁氧基苯基) ‑ 3h ‑ 咪唑并[4,5 ‑ b]吡啶 ‑7‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺 [0229][0230] 合成路线： [0231][0232] 步骤1：(1s,2s,3r,4r) ‑3‑ ((6 ‑ 溴 ‑2‑ (2 ‑ 异丁氧基苯基) ‑ 3h ‑ 咪唑并[4,5 ‑ b]吡啶 ‑7‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺 [0233] 将(1s，2s，3r，4r) ‑3‑ (((2,3 ‑ 二氨基 ‑5‑ 溴吡啶 ‑4‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺(520mg)、2 ‑ 异丁氧基苯甲醛(301mg)、乙酸铵(148mg)与乙醇(8ml)混合，加热至70℃反应3小时。反应结束后，加入水稀释，以乙酸乙酯萃取，有机相依次以水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤浓缩后以硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝15:1)，得到标题化合物(0.61g)。1h nmr(500mhz,dmso ‑ d6):δ12.14(s,1h),8.03(s,1h),8.01(dd,j＝7.7,1.8hz,1h),7.75(d,j＝2.5hz,1h),7.46(ddd,j＝8.8,7.3,1.8hz,1h),7.23 ‑ 7.17(m,2h),7.17 ‑ 7.09(m,2h),6.35(qd,j＝5.5,2.7hz,2h),5.26(td,j＝8.6,1.6hz,1h),4.00 ‑ 3.92(m,2h),2.93 ‑ 2.86(m,1h),2.79(d,j＝2.9hz,1h),2.62(dd,j＝8.4,1.4hz,1h),2.27(d,j ＝8.7hz,1h),2.20(dt,j＝13.4,6.7hz,1h),1.39(dt,j＝8.8,1.7hz,1h),0.96(d,j＝6.7hz,6h).hrms:496.1350[m+h] + . [0234] 步骤2：(1s，2s，3r，4r) ‑3‑ ((6 ‑ 氰基 ‑2‑ (2 ‑ 异丁氧基苯基) ‑ 3h ‑ 咪唑并[4,5 ‑ b]吡啶 ‑7‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺 [0235] 将(1s，2s，3r，4r) ‑3‑ ((6 ‑ 溴 ‑2‑ (2 ‑ 异丁氧基苯基) ‑ 3h ‑ 咪唑并[4,5 ‑ b]吡啶 ‑7‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺(300mg)、氰化亚铜(1083mg)与n，n ‑ 二甲基甲酰胺(10ml)混合，微波加热至160℃反应4小时。冷却至室温后加入氨水(5ml)，硅藻土抽滤，滤液中加入水稀释，以乙酸乙酯萃取，有机相依次以水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩后得到粗品，以硅胶柱层析纯化后(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到标题化合物(46mg)。1h nmr(500mhz,dmso ‑ d6):12.56(s,1h),8.20(s,1h),7.97(dd,j＝7.7,1.8hz,2h),7.81(d,j＝2.3hz,1h),7.48(ddd,j＝8.8,7.4,1.8hz,1h),7.38 ‑ 7.27(m,1h),7.22(d,j＝8.4hz,1h),7.13(t,j＝7.5hz,1h),6.37(s,2h),5.15(s,1h),4.02 ‑ 3.84(m,2h),2.92(q,j＝1.8hz,1h),2.89(d,j＝6.8hz,1h),2.61(d,j＝8.2hz,1h),2.25 ‑ 2.12(m,2h),1.42(d,j＝8.8hz,1h),0.95(d,j＝6.7hz,6h).hrms:443.2166[m+h] + . [0236] 实施例2：(1s，2s，3r，4r) ‑3‑ ((6 ‑ 氰基 ‑2‑ (4 ‑ (4 ‑ (二甲基氨基)哌啶 ‑1‑ 基) ‑2‑ 异丁氧基苯基) ‑ 3h ‑ 咪唑[4,5 ‑ b]吡啶 ‑7‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺 [0237][0238] 合成路线： [0239][0240] 步骤1：4 ‑ (4 ‑ (二甲氨基)哌啶 ‑1‑ 基) ‑2‑ 异丁氧基苯甲醛 [0241] 将4 ‑ 氟 ‑2‑ 异丁氧基苯甲醛(300mg)、碳酸钾(634mg)、n，n ‑ 二甲基哌啶 ‑4‑ 胺(392mg)与n，n ‑ 二甲基甲酰胺(5ml)混合，加热至80℃反应过夜。反应结束后，抽滤，滤液加入水稀释后，以乙酸乙酯萃取，有机相依次以水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。抽滤，浓缩后以硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，得到标题化合物(360mg)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ10.19(s,1h),7.65(d,j＝8.8hz,1h),6.40(dd,j＝8.8,2.2hz,1h),6.18(d,j＝2.3hz,1h),3.96 ‑ 3.83(m,2h),3.72(d,j＝6.3hz,2h),2.85(td,j＝12.6,2.6hz, 2h),2.32(td,j＝11.1,5.7hz,1h),2.25(s,6h),2.08(dt,j＝13.2,6.6hz,1h),1.92 ‑ 1.81(m,2h),1.51(qd,j＝12.1,4.0hz,2h),0.99(d,j＝6.7hz,6h).ms:305.1[m+h] + . [0242] 步骤2：(1s,2s,3r,4r) ‑3‑ ((6 ‑ 氰基 ‑2‑ (4 ‑ (4 ‑ (二甲基氨基)哌啶 ‑1‑ 基) ‑2‑ 异丁氧基苯基) ‑ 3h ‑ 咪唑并[4,5 ‑ b]吡啶 ‑7‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺 [0243] 将(1s，2s，3r，4r) ‑3‑ (((2,3 ‑ 二氨基 ‑5‑ 氰基吡啶 ‑4‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺(100mg)、4 ‑ (4 ‑ (二甲氨基)哌啶 ‑1‑ 基) ‑2‑ 异丁氧基苯甲醛(118mg)、醋酸铵(54.2mg)与乙醇(1.0ml)混合，加热至70℃反应过夜。反应结束后，加入水稀释，二氯甲烷萃取，有机相以无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得粗品，经硅胶柱层析(二氯甲烷:甲醇＝99:1)纯化，得到标题化合物(40mg)。1h nmr(500mhz,dmso ‑ d6):δ10.67(s,1h),8.20(d,j＝8.8hz,1h),8.10(s,1h),6.65(dd,j＝8.9,2.2hz,1h),6.46(d,j＝2.2hz,1h),6.35(ddd,j＝19.4,5.6,2.9hz,2h),6.30 ‑ 6.21(m,1h),6.00(s,1h),5.09(s,1h),3.96(d,j＝6.6hz,2h),3.89(d,j＝12.7hz,2h),3.12(s,1h),2.95(s,1h),2.88(td,j＝12.5,2.5hz,2h),2.73(d,j＝8.1hz,1h),2.59(ddd,j＝11.6,8.0,3.4hz,1h),2.43(s,6h),2.37 ‑ 2.25(m,2h),2.09 ‑ 2.03(m,2h),1.80 ‑ 1.59(m,4h),1.13(d,j＝6.7hz,6h).hrms:569.3375[m+h] + . [0244] 实施例3：(1s，2s，3r，4r) ‑3‑ ((2 ‑ (4 ‑ (1,4 ‑ 二氮杂 ‑1‑ 基) ‑2‑ 异丁氧基苯基) ‑6‑ 氰基 ‑ 3h ‑ 咪唑[4,5 ‑ b]吡啶 ‑7‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺 [0245][0246] 合成路线： [0247][0248] 以1,4 ‑ 二氮环庚烷代替实施例2中步骤1的n，n ‑ 二甲基哌啶 ‑4‑ 胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(65mg)。1h nmr(500mhz,methanol ‑ d4)δ8.00(d,j＝9.4hz,2h),6.48(dd,j＝9.0,2.3hz,1h),6.39(ddd,j＝26.0,5.7,2.9hz,2h),6.30(d,j＝2.2hz,1h),5.09(br,1h),3.96(t,j＝6.7hz,2h),3.66(dt,j＝12.1,5.7hz,4h),3.10(d,j＝4.9hz,2h),2.99(d,j＝2.8hz,1h),2.92(dd,j＝11.5,5.7hz,3h),2.73(d,j＝8.1hz,1h),2.37 ‑ 2.24(m,2h),2.01(s,2h),1.55(d,j＝9.2hz,1h),1.10(d,j＝6.7hz,6h).hrms:541.3043[m+h] + . [0249] 实施例4：(1s，2s，3r，4r) ‑3‑ ((6 ‑ 氰基 ‑2‑ (2 ‑ 异丁氧基 ‑4‑ (哌嗪 ‑1‑ 基)苯基) ‑ 3h ‑ 咪唑并[4,5 ‑ b]吡啶 ‑7‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺 [0250][0251] 合成路线： [0252][0253] 以哌嗪代替实施例2中步骤1的n，n ‑ 二甲基哌啶 ‑4‑ 胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(95mg)。1h nmr(500mhz,methanol ‑ d4)δ8.02(t,j＝4.5hz,2h),6.64(dd,j＝8.8,2.2hz,1h),6.53(d,j＝2.3hz,1h),6.39(ddd,j＝22.5,5.7,2.9hz,2h),5.13(br,1h),3.95(dd,j＝6.8,3.9hz,2h),3.33(d,j＝4.7hz,4h),3.05(t,j＝5.1hz,4h),2.99(s,1h),2.92(s,1h),2.73(d,j＝8.0hz,1h),2.29(dt,j＝20.1,7.8hz,2h),1.55(d,j＝9.1hz,1h),1.09(d,j＝6.7hz,6h).hrms:527.2878[m+h] + . [0254] 实施例5：(1s,2s,3r,4r) ‑3‑ ((6 ‑ 氰基 ‑2‑ (2 ‑ 异丁氧基 ‑4‑ (1,4 ‑ 氧杂ze ‑4‑ 基)苯基) ‑ 3h ‑ 咪唑并[4,5 ‑ b]吡啶 ‑7‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺 [0255][0256] 合成路线： [0257][0258] 以1,4 ‑ 氧杂氮杂环庚烷盐酸盐代替实施例2中步骤1的n，n ‑ 二甲基哌啶 ‑4‑ 胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(57mg)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ10.60(s,1h),8.19(d,j＝8.8hz,1h),8.09(s,1h),6.65 ‑ 6.15(m,6h),6.07(s,1h),3.91(d,j＝41.9hz,4h),3.79 ‑ 3.57(m,6h),3.03(d,j＝85.9hz,2h),2.82 ‑ 2.53(m,1h),2.34(d,j＝9.9hz,2h),2.07(s,2h),1.97(s,1h),1.67(d,j＝9.4hz,1h),1.14(s,6h).hrms:542.2898[m+h] + . [0259] 实施例6：(1s,2s,3r,4r) ‑3‑ ((6 ‑ 氰基 ‑2‑ (2 ‑ 异丁氧基 ‑4‑ 吗啉代苯基) ‑ 3h ‑ 咪唑并[4,5 ‑ b]吡啶 ‑7‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺 [0260][0261] 合成路线： [0262][0263] 以吗啉代替实施例2中步骤1的n，n ‑ 二甲基哌啶 ‑4‑ 胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(89mg)。1h nmr(500mhz,dmso ‑ d6)δ12.13(s,1h),8.15(s,1h),7.94 ‑ 7.66(m,3h),7.31(s,1h),6.71(d,j＝8.8hz,1h),6.65(s,1h),6.36(s,2h),5.17(s,1h),4.07 ‑ 3.90(m,2h),3.76(s,5h),3.33(s,3h),2.88(d,j＝28.6hz,2h),2.60(d,j＝8.2hz,1h),2.22(s,2h),1.41(d,j＝8.8hz,1h),0.97(d,j＝6.7hz,6h).hrms:528.2745[m+h] + . [0264] 实施例7：(1s，2s，3r，4r) ‑3‑ ((6 ‑ 氰基 ‑2‑ (4 ‑ (((2 ‑ (二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基) ‑2‑ 异丁氧基苯基) ‑ 3h ‑ 咪唑[4,5 ‑ b]吡啶 ‑7‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺 [0265][0266] 合成路线： [0267][0268] 以n,n,n' ‑ 三甲基乙二胺代替实施例2中步骤1的n,n ‑ 二甲基哌啶 ‑4‑ 胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(45mg)。1h ‑ nmr(500mhz,cdcl3):δ10.57(s,1h),8.16(d,j＝8.5hz,1h),8.06(s,1h),6.46(dd,j1＝9.0hz,j2＝1.5hz,1h),6.37 ‑ 6.33(m,4h),6.23(s,1h),6.06(s,1h),5.08(s,1h),3.96(d,j＝6.5hz,2h),3.58 ‑ 3.49(m,2h),3.11(s,1h),3.06(s,3h),2.93(s,1h),2.73(d,j＝8.0hz,1h),2.57 ‑ 2.51(m,2h),2.35(s,6h),2.31 ‑ 2.27(m,2h),1.66(d,j＝9.0hz,1h),1.12(d,j＝7.0hz,6h).hrms:543.3190[m+h] + . [0269] 实施例8：(1s，2s，3r，4r) ‑3‑ ((6 ‑ 氰基 ‑2‑ (4 ‑ (((2s，6r) ‑ 2,6 ‑ 二甲基吗啉代) ‑2‑ 异丁氧基苯基) ‑ 3h ‑ 咪唑[4,5 ‑ b]吡啶 ‑7‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺 [0270][0271] 合成路线： [0272][0273] 以(2s，6r) ‑ 2,6 ‑ 二甲基吗啉代替实施例2中步骤1的n,n ‑ 二甲基哌啶 ‑4‑ 胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(75mg)。1h nmr(500mhz,dmso ‑ d6):δ12.09(s,1h),8.14(s,1h),7.85 ‑ 7.80(m,3h),7.31(s,1h),6.71(d,j＝8.5hz,1h),6.64(s,1h),6.36(s,2h),5.18(s,1h),4.00 ‑ 3.93(m,2h),3.76(d,j＝11.5hz,2h),3.69(s,2h),2.91(s,1h),2.85(s,1h),2.60(d,j＝8.0hz,1h),2.35(t,j＝11.0hz,2h),2.25 ‑ 2.20(m,2h),1.40(d,j＝8.0hz,1h),1.18(d,j＝6.0hz,6h),0.97(d,j＝6.0hz,6h).hrms:556.3052[m+h] + . [0274] 实施例9：(1s，2s，3r，4r) ‑3‑ ((6 ‑ 氰基 ‑2‑ (4 ‑ (((3s，5r) ‑ 3,5 ‑ 二甲基哌嗪 ‑1‑ 基) ‑2‑ 异丁氧基苯基) ‑ 3h ‑ 咪唑[4,5 ‑ b]吡啶 ‑7‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺 [0275][0276] 合成路线： [0277][0278] 以(2s，6r) ‑ 2,6 ‑ 二甲基哌嗪代替实施例2中步骤1的n,n ‑ 二甲基哌啶 ‑4‑ 胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(70mg)。1h ‑ nmr(500mhz,dmso ‑ d6):δ12.05(s,1h),8.14(s,1h),7.85 ‑ 7.80(m,3h),7.32(s,1h),6.69(d,j＝9.0hz,1h),6.60(s,1h),6.37(s,2h),5.15(s,1h),4.00 ‑ 3.95(m,2h),3.73(d,j＝11.0hz,2h),2.92(s,1h),2.85(s,3h),2.61(d,j＝8.0hz,1h),2.27 ‑ 2.21(m,4h),1.41(d,j＝8.5hz,1h),1.06(d,j＝6.5hz,6h),0.98(d,j＝6.5hz,6h).hrms:555.3216[m+h] + . [0279] 实施例10：(1s，2s，3r，4r) ‑3‑ ((6 ‑ 氰基 ‑2‑ (2 ‑ 异丁氧基 ‑4‑ (4 ‑ 甲氧基哌啶 ‑1‑ 基)苯基) ‑ 3h ‑ 咪唑并[4,5 ‑ b]吡啶 ‑7‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺 [0280][0281] 合成路线： [0282][0283] 以4 ‑ 甲氧基哌啶代替实施例2中步骤1的n,n ‑ 二甲基哌啶 ‑4‑ 胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(86mg)。1h nmr(500mhz,dmso ‑ d6):δ12.06(s,1h),8.14(s,1h),7.85 ‑ 7.80(m,3h),7.32(s,1h),6.70(dd,j1＝8.8hz,j2＝1.8hz,1h),6.62(d,j＝1.5hz,1h),6.37(s,2h),5.15(s,1h),4.00 ‑ 3.93(m,2h),3.67 ‑ 3.64(m,2h),3.42 ‑ 3.38(m,1h),3.28(s,3h),3.08 ‑ 3.04(m,2h),2.92(s,1h),2.86(s,1h),2.61(d,j＝8.5hz,1h),2.25 ‑ 2.18(m,2h),1.94 ‑ 1.93(m,2h),1.55 ‑ 1.48(m,2h),1.41(d,j＝9.0hz,1h),0.97(d,j＝6.0hz,6h).hrms:556.3052[m+h] + . [0284] 实施例11：(1s，2s，3r，4r) ‑3‑ ((6 ‑ 氰基 ‑2‑ (2 ‑ 异丁氧基 ‑4‑ (4 ‑ (2 ‑ 甲氧基乙基)哌嗪 ‑1‑ 基)苯基) ‑ 3h ‑ 咪唑[4，5 ‑ b]吡啶 ‑7‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺 [0285][0286] 合成路线： [0287][0288] 以1 ‑ (2 ‑ 甲氧基乙基)哌嗪代替实施例2中步骤1的n,n ‑ 二甲基哌啶 ‑4‑ 胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(103mg)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ10.64(s,1h),8.22(d,j＝8.5hz,1h),8.11(s,1h),6.65(dd,j1＝8.8hz,j2＝2.3hz,1h),6.46(d,j＝2.0hz,1h),6.41(s,1h),6.38 ‑ 6.32(m,2h),6.23(s,1h),5.90(s,1h),5.09(s,1h),3.96(d,j＝6.5hz,2h),3.57(t,j＝5.0hz,2h),3.39(s,3h),3.38 ‑ 3.36(m,4h),3.12(s,1h),2.95(s,1h),2.73 ‑ 2.65(m,7h),2.36 ‑ 2.28(m,2h),1.68(d,j＝9.5hz,1h),1.13(d,j＝7.0hz,6h).hrms:585.3326[m+h] + . [0289] 实施例12：(1s，2s，3r，4r) ‑3‑ ((6 ‑ 氰基 ‑2‑ (2 ‑ 异丁氧基 ‑4‑ (4 ‑ (氧杂环丁 ‑3‑ 基)哌嗪 ‑1‑ 基)苯基) ‑ 3h ‑ 咪唑[4,5 ‑ b]吡啶 ‑7‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺 [0290][0291] 合成路线： [0292][0293] 以1 ‑ (氧杂环丁 ‑3‑ 基)哌嗪代替实施例2中步骤1的n,n ‑ 二甲基哌啶 ‑4‑ 胺，采用与 实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(83mg)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ10.65(s,1h),8.24(d,j＝8.5hz,1h),8.11(s,1h),6.67(d,j＝8.5hz,1h),6.47(s 2h),6.37 ‑ 6.34(m,2h),6.20(s,1h),5.90(s,1h),5.10(s,1h),4.74 ‑ 4.66(m,4h),3.97(d,j＝6.5hz,2h),3.57(t,j＝6.3hz,1h),3.37(s,4h),3.13(s,1h),2.95(s,1h),2.73(d,j＝8.0hz,1h),2.53(s,4h),2.36 ‑ 2.29(m,2h),1.68(d,j＝9.0hz,1h),1.14(d,j＝6.5hz,6h).hrms:583.3156[m+h] + . [0294] 实施例13：(1s，2s，3r，4r) ‑3‑ ((6 ‑ 氰基 ‑2‑ (2 ‑ 异丁氧基 ‑4‑ (4 ‑ 甲基哌嗪 ‑1‑ 基)苯基) ‑ 3h ‑ 咪唑并[4,5 ‑ b]吡啶 ‑7‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺 [0295][0296] 合成路线： [0297][0298] 以1 ‑ 甲基哌嗪代替实施例2中步骤1的n,n ‑ 二甲基哌啶 ‑4‑ 胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(82mg)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ10.64(s,1h),8.22(d,j＝8.5hz,1h),8.11(s,1h),6.66(d,j＝8.0hz,1h),6.47(s,2h),6.37 ‑ 6.33(m,2h),6.22(s,1h),5.97(s,1h),5.10(s,1h),3.97(d,j＝6.0hz,2h),3.35(s,4h),3.13(s,1h),2.95(s,1h),2.73(d,j＝7.5hz,1h),2.60(s,4h),2.38(s,3h),2.36 ‑ 2.28(m,2h),1.68(d,j＝9.0hz,1h),1.14(d,j＝6.5hz,6h).hrms:541.3043[m+h] + . [0299] 实施例14：(1s，2s，3r，4r) ‑3‑ ((6 ‑ 氰基 ‑2‑ (2 ‑ 异丁氧基 ‑4‑ (4 ‑ 甲基哌嗪 ‑1‑ 基)苯基) ‑ 3h ‑ 咪唑并[4,5 ‑ b]吡啶 ‑7‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺 [0300][0301] 合成路线： [0302][0303] 以1 ‑ 甲基 ‑4‑ (哌啶 ‑4‑ 基)哌嗪代替实施例2中步骤1的n,n ‑ 二甲基哌啶 ‑4‑ 胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(78mg)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ10.64(s,1h),8.20(d,j＝9.0hz,1h),8.11(s,1h),6.65(d,j＝10.0hz,1h),6.46(s,1h),6.37 ‑ 6.34(m,3h),6.25(s,1h),5.85(s,1h),5.09(s,1h),3.96(d,j＝6.5hz,2h),3.88(d,j＝7.5hz,2h),3.13(s,1h),2.95(s,1h),2.88(t,j＝6.8hz,2h),2.74(d,j＝8.0hz,1h),2.68 ‑ 2.46(m,9h),2.35 ‑ 2.28(m,5h),1.97(d,j＝12.0hz,2h),1.69 ‑ 1.65(m,3h),1.14(d,j＝7.0hz,6h).hrms:624.3799[m+h] + . [0304] 实施例15：(1s,2s,3r,4r) ‑3‑ ((2 ‑ (4 ‑ ((1s,4s) ‑2‑ 氧杂 ‑5‑ 氮杂双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 基) ‑2‑ 异丁氧基苯基) ‑6‑ 氰基 ‑ 3h ‑ 咪唑并[4,5 ‑ b]吡啶 ‑7‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺 [0305][0306] 合成路线： [0307][0308] 以(1s，4s) ‑2‑ 氧杂 ‑5‑ 氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐代替实施例2中步骤1的n，n ‑ 二甲基哌啶 ‑4‑ 胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(36mg)。1h nmr(500mhz,dmso ‑ d6)δ11.98(s,1h),8.13(s,1h),7.99 ‑ 7.60(m,2h),6.51 ‑ 6.14(m,4h),5.16(s,1h),4.70(d,j＝30.2hz,2h),3.96(d,j＝6.7hz,2h),3.79(d,j＝7.3hz,1h),3.68(d,j＝7.5hz,1h),3.53(d,j＝9.7hz,1h),3.30(s,1h),3.11(d,j＝9.6hz,1h),2.91(s,1h),2.85(s,1h),2.60(d,j＝8.2hz,1h),2.34 ‑ 2.06(m,2h),2.03 ‑ 1.82(m,2h),1.38(dd,j＝29.8,9.2hz,1h),1.24(d,j＝8.3hz,1h),0.97(d,j＝6.7hz,6h).hrms:540.2723[m+h] + . [0309] 实施例16：(1s，2s，3r，4r) ‑3‑ (((6 ‑ 氰基 ‑2‑ (2 ‑ 异丁氧基 ‑4‑ (4 ‑ (吡咯烷 ‑1‑ 基)哌啶 ‑1‑ 基)苯基) ‑ 3h ‑ 咪唑[4,5 ‑ b]吡啶 ‑7‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺 [0310][0311] 合成路线： [0312][0313] 以4 ‑ (吡咯烷 ‑1‑ 基)哌啶代替实施例2中步骤1的n，n ‑ 二甲基哌啶 ‑4‑ 胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(65mg)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ10.62(s,1h),8.19(d,j＝9.0hz,1h),8.11(s,1h),6.65(dd,j1＝9.0hz,j2＝2.0hz,1h),6.46 ‑ 6.32(m,4h),6.29(s,1h),5.91(s,1h),5.08(s,1h),3.96(d,j＝6.5hz,2h),3.83(d,j＝12.5hz,2h),3.13(s,1h),2.95 ‑ 2.89(m,3h),2.76 ‑ 2.74(m,5h),2.36 ‑ 2.27(m,3h),2.06(d,j＝12.0hz,2h),1.87(s,4h),1.78 ‑ 1.75(m,2h),1.68(d,j＝9.5hz,1h),1.13(d,j＝6.5hz,6h).hrms:595.3505[m+h] + . [0314] 实施例17：(1s，2s，3r，4r) ‑3‑ ((6 ‑ 氰基 ‑2‑ (2 ‑ 异丁氧基 ‑4‑ (4 ‑ 吗啉基哌啶 ‑1‑ 基)苯基) ‑ 3h ‑ 咪唑并[4,5 ‑ b]吡啶 ‑7‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺 [0315][0316] 合成路线： [0317][0318] 以4 ‑ (哌啶 ‑4‑ 基)吗啉代替实施例2中步骤1的n，n ‑ 二甲基哌啶 ‑4‑ 胺，采用与实施 例2所描述的类似方法合成标题化合物(65mg)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ10.57(s,1h),8.14(d,j＝8.5hz,1h),8.04(s,1h),6.59(dd,j1＝9.0hz,j2＝2.0hz,1h),6.40(d,j＝2.0hz,1h),6.30 ‑ 6.25(m,3h),6.16(s,1h),5.75(s,1h),5.02(s,1h),3.90(d,j＝7.0hz,2h),3.81(d,j＝13.0hz,2h),3.67(t,j＝4.5hz,4h),3.06(s,1h),2.88(s,1h),2.82(td,j1＝12.5hz,j2＝1.5hz,2h),2.67(d,j＝8.0hz,1h),2.52(t,j＝4.5hz,4h),2.36 ‑ 2.32(m,1h),2.29 ‑ 2.21(m,2h),1.91(d,j＝12.0hz,2h),1.62 ‑ 1.53(m,3h),1.07(d,j＝6.5hz,6h).hrms:611.3454[m+h] + . [0319] 实施例18：(1s，2s，3r，4r) ‑3‑ ((6 ‑ 氰基 ‑2‑ (4 ‑ (六氢吡咯并[1,2 ‑ a]吡嗪 ‑ 2(1h) ‑ 基) ‑2‑ 异丁氧基苯基) ‑ 3h ‑ 咪唑[4,5 ‑ b]吡啶 ‑7‑ 基)氨基)双环[2.2.1]庚 ‑5‑ 烯 ‑2‑ 羧酰胺 [0320][0321] 合成路线： [0322][0323] 以八氢吡咯并[1,2 ‑ a]吡嗪代替实施例2中步骤1的n，n ‑ 二甲基哌啶 ‑4‑ 胺，采用与实施例2所描述的类似方法合成标题化合物(71mg)。1h nmr(500mhz,cdcl3):δ10.65(s,1h),8.23(d,j＝8.8hz,1h),8.13(s,1h),6.68(dd,j＝8.9,2.3hz,1h),6.48(d,j＝2.3hz,1h),6.35(qd,j＝5.6,2.7hz,2h),6.24(br,1h),6.20(s,1h),5.60(s,1h),5.10(s,1h),3.98(dd,j＝6.6,1.6hz,2h),3.88(dt,j＝11.6,2.1hz,1h),3.75(d,j＝12.0hz,1h),3.23 ‑ 3.16(m,2h),3.15(d,j＝7.5hz,1h),3.05(td,j＝11.6,3.2hz,1h),2.95(s,1h),2.76(d,j＝8.0hz,1h),