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本发明属于医药中间体合成技术领域，具体涉及一种4-氯吡咯并嘧啶化合物的合成方法。
背景技术：
近年来，杂环化合物因其在药物化学研究中的广泛应用而受到广泛关注。杂环化合物是至少含有两种不同元素作为环成员原子的环状化合物，最常见的原子包括氮、氧和硫。杂环化合物在自然界中大量存在，由于其存在于激素、抗生素、咖啡因等多种天然分子中，在我们的生活中具有重要意义。嘧啶环是自然界广泛存在的杂环芳香族化合物。嘧啶在早期被认为是核酸的重要组成部分，目前在艾滋病的化疗中使用。
4-氯吡咯并嘧啶，通常用于治疗甲氨蝶呤反应不足或不耐受的中度至重度类风湿关节炎成年患者原料药托法替尼的中间体。以4-氯吡咯并嘧啶作为反应底物生成4-氨基-5-碘-7甲基吡咯并嘧啶的现有技术中存在合成路线长，收率低，原料毒性大，环境污染的缺点。
技术实现要素：
1、所要解决的技术问题：
针对上述技术问题，本发明提出一种4-氯吡咯并嘧啶化合物的合成方法，以4-羟基吡咯并嘧啶为原料生成的4-氯吡咯并嘧啶后，生成新的化合物的方法。
2、技术方案：
一种4-氯吡咯并嘧啶化合物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一：将4-羟基吡咯并嘧啶、三氯氧磷和有机碱按重量比1:5-10:3-7混合在一定温度范围进行氯化反应2-5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到产物4-氯吡咯并嘧啶。
步骤二：将4-氯吡咯并嘧啶溶解在乙醇中，开始滴加氨的乙醇溶液，加完乙醇后，控制60℃保温反应2-3小时，反应结束除去多余的乙醇得到4-氨基吡咯并嘧啶。
步骤三：将4-氨基吡咯并嘧啶溶解在二氯甲烷中，室温下分批加入碘代琥珀酰亚胺，并于室温下搅拌反应13小时，反应结束，过滤除去固体不溶物，滤液蒸干得4-氨基-5-碘吡咯并嘧啶。
步骤四：将4-氨基-5-碘吡咯并嘧啶溶解在dmf中，加入碳酸铯，碘甲烷，然后回流反应12小时，反应结束后，冷却过滤，蒸干得产品4-氨基-5-碘-7甲基吡咯并嘧啶。
上述反应式为：
进一步地，步骤一中氯化反应温度为25-100℃。
进一步地，步骤二中，反应结束除去多余的乙醇具体为：将反应生成的液体放置于蒸发仪上，旋转蒸发仪从而蒸去多余的乙醇得4-氨基吡咯并嘧啶。
进一步地，所述有机碱选自三乙胺，二异丙基乙基胺，三异丙基胺，n,n-二甲基苯胺，n,n-二乙基苯胺，n,n-二甲基吡啶基胺，吡啶，1,8-二氮杂-双环(5,4,0)十一碳烯-7，二环(4.3.0)-1，5-二氮-5-十一烯中的一种或者多种混合物。
3、有益效果：
本发明相对于现有的合成过程来说，其合成路线短，收率高，原料毒性小，对环境的污染轻，能够更进一步的延申该化合物在医药研发中的应用。
具体实施方式
一种4-氯吡咯并嘧啶化合物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一：将4-羟基吡咯并嘧啶、三氯氧磷和有机碱按重量比1:5-10:3-7混合在一定温度范围进行氯化反应2-5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到产物4-氯吡咯并嘧啶。
步骤二：将4-氯吡咯并嘧啶溶解在乙醇中，开始滴加氨的乙醇溶液，加完乙醇后，控制60℃保温反应2-3小时，反应结束除去多余的乙醇得到4-氨基吡咯并嘧啶。
步骤三：将4-氨基吡咯并嘧啶溶解在二氯甲烷中，室温下分批加入碘代琥珀酰亚胺，并于室温下搅拌反应13小时，反应结束，过滤除去固体不溶物，滤液蒸干得4-氨基-5-碘吡咯并嘧啶。
步骤四：将4-氨基-5-碘吡咯并嘧啶溶解在dmf中，加入碳酸铯，碘甲烷，然后回流反应12小时，反应结束后，冷却过滤，蒸干得产品4-氨基-5-碘-7甲基吡咯并嘧啶。
上述反应式为：
进一步地，步骤一中氯化反应温度为25-100℃。
进一步地，步骤二中，反应结束除去多余的乙醇具体为：将反应生成的液体放置于蒸发仪上，旋转蒸发仪从而蒸去多余的乙醇得4-氨基吡咯并嘧啶。
进一步地，所述有机碱选自三乙胺，二异丙基乙基胺，三异丙基胺，n,n-二甲基苯胺，n,n-二乙基苯胺，n,n-二甲基吡啶基胺，吡啶，1,8-二氮杂-双环(5,4,0)十一碳烯-7，二环(4.3.0)-1，5-二氮-5-十一烯中的一种或者多种混合物。
具体实施例：
(1)将100g4-羟基吡咯并嘧啶、400g三氯氧磷和500g的三乙胺和二异丙基乙基胺混合后，控制温度为50℃，进行氯化反应3小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到产物4-氯吡咯并嘧啶。
(2)将生成的4-氯吡咯并嘧啶溶解在500g的乙醇中，开始滴加氨的乙醇溶液，加完60℃保温反应2小时，反应结束，将生成物放置蒸发仪上，旋转蒸发仪上蒸去多余的乙醇，得4-氨基吡咯并嘧啶。
(3)将4-氨基吡咯并嘧啶溶解在200g的二氯甲烷液体中，室温下分批加入碘代琥珀酰亚胺，并于室温下搅拌反应13小时，反应结束，过滤除去固体不溶物，滤液蒸干得4-氨基-5-碘吡咯并嘧啶。
(4)将4-氨基-5-碘吡咯并嘧啶溶解在dmf中，加入碳酸铯，碘甲烷，然后回流反应12小时，反应结束后，冷却过滤，蒸干即得产品4-氨基-5-碘-7甲基吡咯并嘧啶。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但它们并不是用来限定本发明的，任何熟习此技艺者，在不脱离本发明之精神和范围内，自当可作各种变化或润饰，因此本发明的保护范围应当以
本技术：
的权利要求保护范围所界定的为准。
技术特征：
1.一种4-氯吡咯并嘧啶化合物的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一：将4-羟基吡咯并嘧啶、三氯氧磷和有机碱按重量比1:5-10:3-7混合在一定温度范围进行氯化反应2-5小时，将混合物冷却后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，加水淬灭后再用有机溶剂萃取，干燥，浓缩后得到产物4-氯吡咯并嘧啶；
步骤二：将4-氯吡咯并嘧啶溶解在乙醇中，开始滴加氨的乙醇溶液，加完乙醇后，控制60℃保温反应2-3小时，反应结束除去多余的乙醇得到4-氨基吡咯并嘧啶；
步骤三：将4-氨基吡咯并嘧啶溶解在二氯甲烷中，室温下分批加入碘代琥珀酰亚胺，并于室温下搅拌反应13小时，反应结束，过滤除去固体不溶物，滤液蒸干得4-氨基-5-碘吡咯并嘧啶；
步骤四：将4-氨基-5-碘吡咯并嘧啶溶解在dmf中，加入碳酸铯，碘甲烷，然后回流反应12小时，反应结束后，冷却过滤，蒸干得产品4-氨基-5-碘-7甲基吡咯并嘧啶；
上述反应式为：
2.根据权利要求1所述的一种4-氯吡咯并嘧啶化合物的合成方法，其特征在于：步骤一中氯化反应温度为25-100℃。
3.根据权利要求1所述的一种4-氯吡咯并嘧啶化合物的合成方法，其特征在于：步骤二中，反应结束除去多余的乙醇具体为：将反应生成的液体放置于蒸发仪上，旋转蒸发仪从而蒸去多余的乙醇得4-氨基吡咯并嘧啶。
4.根据权利要求1所述的一种4-氯吡咯并嘧啶化合物的合成方法，其特征在于：所述有机碱选自三乙胺，二异丙基乙基胺，三异丙基胺，n,n-二甲基苯胺，n,n-二乙基苯胺，n,n-二甲基吡啶基胺，吡啶，1,8-二氮杂-双环(5,4,0)十一碳烯-7，二环(4.3.0)-1，5-二氮-5-十一烯中的一种或者多种混合物。
技术总结
本发明具体涉及一种4‑氯吡咯并嘧啶化合物的合成方法，包括一：将4‑羟基吡咯并嘧啶、三氯氧磷和有机碱按重量比1:5‑10:3‑7混合在一定温度范围进行氯化反应后减压浓缩除去多余的三氯氧磷，淬灭萃取干燥浓缩后得到4‑氯吡咯并嘧啶；二将4‑氯吡咯并嘧啶溶解在乙醇中，开始滴加氨的乙醇溶液，保温反应后除去多余的乙醇得到4‑氨基吡咯并嘧啶；三将4‑氨基吡咯并嘧啶溶解在二氯甲烷中，室温下分批加入碘代琥珀酰亚胺，过滤除去固体不溶物，滤液蒸干得4‑氨基‑5‑碘吡咯并嘧啶；四：将生成物溶解在DMF中，加入碳酸铯，碘甲烷，然后回流反应12小时，反应结束后，冷却过滤，蒸干得产品4‑氨基‑5‑碘‑7甲基吡咯并嘧啶。
技术研发人员：王小波
受保护的技术使用者：南京普锐达医药科技有限公司
技术研发日：2020.05.27
技术公布日：2020.07.28