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本发明属于药物合成领域，涉及一种(s)-3-吡咯烷醇盐酸盐的合成方法。
背景技术：
larotrectinib(loxo-101)商品名为vitrakvi，中文译名为：拉洛替尼或拉罗替尼，是一种atp竞争性的、口服选择性抑制剂，对原肌凝蛋白相关激酶(trk)家族受体的三个亚型(trka，b和c)具有纳摩尔级别的50％抑制浓度。2018年11月27日，fda加速批准bayer和loxooncology共同开发的泛癌种靶向药vitrakvi(larotrectinib)上市，用于治疗携带ntrk基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。
拉洛替尼分子式：c21h22f2n6o2，分子量：428.4，cas：1223403-58-4，化学名称：(3s)-n-[5-[(2r)-2-(2,5-二氟苯基)-1-吡咯烷基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]-3-羟基-1-吡咯烷甲酰胺，化学结构式如下所示：
其中(s)-3-吡咯烷醇是合成拉洛替尼的一个关键的手性中间体，也是合成抗高血压药物巴尼地平、治疗膀胱过度活动症药物达非那新、治疗肠易激综合征阿西马朵林、抗心律失常药维纳卡兰、抗胆碱药格隆溴铵等重要的中间体。化学结构式如下所示：
专利cn105646321a涉及一种(s)-3-吡咯烷醇合成方法，具体合成路线如下所示：
(r)-1-n-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷首先经mitsunobu反应与酸缩合得到构型翻转的酯，接着在碱性条件下水解酯得到(s)-1-n-叔丁氧羰基-3-羟基吡咯烷，再在酸性条件下脱除boc保护基，最终得到(s)-3-吡咯烷醇。此法简便易行、原料价廉易得、成本较低、收率较好，具有潜在的生产价值。不足之处是步骤较长。
文献(刘前,吴松.(s)-n-苄基-3-羟基吡咯烷的合成[j].化学试剂,2010,32(9):843-844.)报道了一种以l-苹果酸为手性原料，与乙酰氯反应生成(s)-2-乙酰基苹果酸酐，再与苄胺环合，经酯交换反应脱去乙酰基，重结晶提纯关键中间体，最后用三氟化硼-硼氢化钠还原，再氢化还原脱去苄基得到(s)-3-吡咯烷醇，反应总收率59％。收率中等，方法简单易行，不足之处是步骤长。具体合成路线如下：
文献(廖云凤.3-(s)-(-)-(1-氨甲酰基-1,1-二苯甲基)吡咯烷酒石酸盐的制备[j].中国医药工业杂志.2011,42(5))报道了一种以l-苹果酸和苄胺高温脱水，经nabh4/i2还原酰胺，钯碳脱苄基得到(s)-3-吡咯烷醇，该路线中采用二甲苯190℃脱水，反应温度高，存在一定的安全隐患，采用nabh4/i2还原酰胺，收率81％，但是消耗大量的碘单质，增加了成本，回收困难，并产生大量废水，难以处理。具体合成路线如下所示：