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本发明涉及一种吡咯并咪唑环衍生物及其在医药上的应用，具体说涉及通式(I)所示吡咯并咪唑环衍生物或其可用药用的盐或其立体异构体及含有该衍生物或其可用药用的盐或其立体异构体的药物组合物，以及其作为治疗剂特别是作为二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂的用途。 背景技术： ：糖尿病是一个世界范围内的重大医疗问题，据国际糖尿病联盟(IDF)统计，2013年全球糖尿病患者人数已达3.82亿，全球医疗花费达5480亿美元，占全球医疗支出的11％。预计到2035年，与糖尿病相关的全球医疗花费将达到6273亿美元。胰岛素是将蔗糖、淀粉及其他食物转化为能量时所需的激素，糖尿病通常是由于自机体不能分泌或不能适当利用胰岛素而引起的。糖尿病通常被分为I型糖尿病(或胰岛素依赖型糖尿病,IDDM)和Ⅱ型糖尿病(或非胰岛素依赖型糖尿病,NIDDM)。最常见的糖尿病类型是Ⅱ型糖尿病，在世界范围内，Ⅱ型糖尿病约占所有糖尿病的90％。由于现代不健康的生活方式，如锻炼减少和高热量饮食等原因，Ⅱ型糖尿病的发病率呈逐渐增加的趋势。巨大的市场潜力吸引了大量的制药公司和研究中心开发新的抗糖尿病靶点和药物。目前已批准的用于治疗Ⅱ型糖尿病上市的药物主要有胰岛素及其类似物、磺酰脲类、双胍类、噻唑烷二酮类(TZDs)、α-葡萄糖苷酶抑制剂、糊精类似物、肠促胰岛素激素类似物、二肽基肽酶抑制剂(DPP-IV)等。然而，患者长期服用这些降糖药仍不能达到预期的糖化血红蛋白(HbA1c)降低指标，而且这些降糖药均有副作用，如低血糖、体重增加和心血管风险等。这些副作用加重了糖尿病患者的负担。因此，迫切需要针对Ⅱ型糖尿病开发具有高效、副作用少的新型降糖药。二肽基肽酶IV(DipeptidylPeptidase,DPP-IV,EC3.4.14.5)是一个丝氨酸蛋白酶，从含有L-脯氨酸和L-丙氨酸的多肽N端倒数第二位水解N端二肽。尽管DPP-IV的功能未被完全阐明，它被认为是某些调节多肽、神经肽、循环激素和趋化因子的主要生理性调节因子。尽管作为多效酶，DPP-IV有诸多底物，但最为人所知的是肠促胰素，它包括胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和糖依赖性胰岛素释放肽(GIP)。肠促胰素是在摄入营养物的几分钟内分泌并促进摄入营养物的处置的肠道激素。GLP-1和GIP对β细胞的作用相同，可改善β细胞功能，包括促进葡萄糖依赖的胰岛素分泌、诱导β细胞增殖、增强抗凋亡作用(DiabetesandVascularDiseaseResearch20063:159)。与GIP不同，GLP-1在Ⅱ型糖尿病中仍是促进胰岛素分泌的，因此，提高GLP-1是一种有前景的治疗Ⅱ型糖尿病的手段(PharmacolRev60:470–512,2008)。Ⅱ型糖尿病患者中使用GLP-1可明显降低血糖(Lancet,2002,359:824-830),然而GLP-1作为DPP-IV的底物在体内会迅速被水解而失活，因此研制DPP-Ⅳ抑制剂对治疗糖尿病具有非常重要的意义。目前，DPP-IV抑制剂的研究取得了较大的进展，包括西他列汀、沙格列汀、阿格列汀在内的DPP-IV抑制剂已经批准上市，进入临床使用。DPP-IV抑制剂最显著的特点是，由于肠促胰岛素只在机体进食后分泌，DPP-IV抑制剂不易在不适当的时候增加胰岛素水平，产生许多降糖药共同的副作用低血糖。近期的临床数据已经显示，抑制DPP-IV可使胰岛素分泌增加，降低血糖浓度并改善胰岛beta细胞功能(Diabetes,1998,47:1253-1258)。常见的DPP-IV抑制剂的副作用有呼吸道感染、喉咙痛、腹泻、感冒样症状、头痛头晕等。但总体具有较好的安全性和耐受性，目前还没有发现使用的病人有严重的体重增加或者潜在的体重减少以及水肿等症状。近几年，长效DPP-IV抑制剂特别引人注目。长效DPP-IV抑制剂使用更方便，同时具备理想的降糖效果，这会使其在Ⅱ型糖尿病患者中更受欢迎。Ⅱ期临床数据显示，由默克公司开发的一周一次DPP-IV抑制剂Omarigliptin，可明显降低血糖。Trelagliptin是由武田制药有限公司开发的另一个一周一次DPP-IV抑制剂，该药的安全性和有效性在Ⅲ期临床中得到了确认，目前已在日本提交新药申请。糖尿病(主要是Ⅱ型糖尿病)的发病率在全球范围内呈逐年增高趋势，成为继心血管疾病和肿瘤之后，第3位威胁人们健康和生命的非传染性疾病。糖尿病的治疗给家庭和社会带来了沉重的负担。因此，急需开发更多更新更好的DPP-IV抑制药物以满足广大患者临床用药的需要。目前，关于DPP-IV抑制剂相关研究的文献被相继报道：(1)US2007232676公布了如下结构的化合物作为DPP-IV抑制剂，其中：Ar选自被1-5个选自卤素、羟基、C1-6烷基等取代基取代的苯基；V选自等基团，且R3a、R3b独立地选自氢、被1-5个氟原子取代的C1-4烷基；R2选自氢、羟基、卤素、羧基等基团；R8选自氢、-(CH2)p-苯基等基团，但无甲基磺酰基；不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。(2)US20100120863公布了如下结构的化合物作为二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，在治疗、预防II型糖尿病的用途，其中：Ar选自氢、烷基等基团；V选自等，且R3a、R3b选自独立地选自氢、被1-5个氟原子取代的C1-4烷基；R2选自氢、羟基、卤素、羧基等基团；R8选自-S(O)2-C1-6环烷基、-S(O)2-C1-6烷基等基团；不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。(3)WO2011103256公开了如下结构的化合物具有DPP-IV抑制剂作用，作为糖尿病的预防和/或治疗药的用途，其中：Ar为任选被1-5个独立地选自卤素、氰基、羟基等基团取代的苯基；V选自等基团，且R2选自氢、羟基、氰基、卤素、烷基、烷氧基、羰基等基团；R3a、R3b选自氢或任选被1-5个氟原子取代的C1-4烷基；R8选自氢、烷基、芳基、环烷基、杂芳基、-SO2-C1-6烷基等基团；不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。(4)WO2007126745公布了DPP-IV抑制剂如下结构的化合物用于治疗糖尿病，其中：Ar选自取代或未取代的苯基，当取代时，苯基被1-3个选自卤素、羟基、C1-6烷基等取代；V选自等基团，且R2选自氢、羟基、卤素、烯基、炔基、芳基、杂芳基等；R3a、R3b选自氢、被1-5个氟原子取代的C1-4烷基；R8选自H、环烷基、苯基、烷基等基团；不认为此专利中具体描述是本发明的一部分。还有WO2011103256、WO2008060488、WO2007087231、WO2011037793、WO2011028455、WO2009025784等也公开了有关DPP-IV抑制剂化合物用于糖尿病治疗。技术实现要素：本发明的主要目的是提供一类新型DPP-IV抑制剂，具体而言具有通式(I)所示的化合物，经研究表明，此类结构的化合物具有良好的二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制活性和/或选择性，具有用于治疗或缓解II型糖尿病及类似疾病的前景。本发明涉及通式(I)所示的吡咯并咪唑环衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药：其中：R1选自H、氰基、C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C3-15环烷基、-(CH2)m-3至15元杂环基、-(CH2)m-C6-10芳基、-(CH2)m-5至10元杂芳基、-(CH2)m-C(＝O)-R6、-(CH2)m-NR7R8、-(CH2)m-C(＝O)-NR7R8、-(CH2)m-O-C(＝O)-NR7R8、-(CH2)m-S(＝O)n-R9、-(CH2)m-NR10-S(＝O)n-R9、-(CH2)m-NR10-C(＝O)-NR7R8或-(CH2)m-NR10-C(＝O)-R6，其中所述CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基或杂芳基含有1至5个选自N、O或S(＝O)n的原子或基团；R2选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C2-8烯基、C2-8炔基、-(CH2)m-C3-15环烷基、-(CH2)m-3至15元杂环基、-(CH2)m-C6-10芳基、-(CH2)m-5至10元杂芳基、-(CH2)m-C(＝O)-R6、-(CH2)m-O-C(＝O)-R6、-(CH2)m-NR7R8、-(CH2)m-C(＝O)-NR7R8、-(CH2)m-O-C(＝O)-NR7R8、-(CH2)m-S(＝O)n-R9、-(CH2)m-NR10-S(＝O)n-R9、-(CH2)m-NR10-C(＝O)-NR7R8、-(CH2)m-NR10-C(＝O)-R6或-(CH2)m-P(＝O)nR11R12，优选H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)m-3元环烷基、-(CH2)m-4元环烷基、-(CH2)m-5元环烷基、-(CH2)m-6元环烷基、-(CH2)m-7元环烷基、-(CH2)m-8元环烷基、-(CH2)m-9元环烷基、-(CH2)m-10元环烷基、-(CH2)m-3元杂环基、-(CH2)m-4元杂环基、-(CH2)m-5元杂环基、-(CH2)m-6元杂环基、-(CH2)m-7元杂环基、-(CH2)m-9元杂环基、-(CH2)m-10元杂环基、-(CH2)m-苯基、-(CH2)m-5元杂芳基、-(CH2)m-6元杂芳基、-(CH2)m-7元杂芳基、-(CH2)m-8元杂芳基、-(CH2)m-9元杂芳基、-(CH2)m-10元杂芳基、-(CH2)m-C(＝O)-R6、-(CH2)m-O-C(＝O)-R6、-(CH2)m-C(＝O)-NR7R8或-(CH2)m-S(＝O)n-R9，其中所述CH2、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、氰基、＝O、被0至3个F取代的C1-8烷基、被0至3个F取代的C3-10环烷基、被0至3个F取代的3至10元杂环基或C1-4烷氧基的取代基所取代，所述杂环基或杂芳基含有1至5个选自N、O或S(＝O)n的原子或基团，优选所述的CH2、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、羟基、氰基、被0至3个F取代的C1-4烷基、被0至3个F取代的C3-8环烷基、被0至3个F取代的3至6元杂环基或C1-3烷氧基的取代基所取代，所述杂环基或杂芳基含有1至5个选自N、O或S(＝O)n的原子或基团；作为选择，R1和R2与它们所连接的原子一起形成R3选自H、F、Cl、Br或I，优选H或F，进一步优选H；R4和R5各自独立地选自H、F、Cl、Br、I或者C1-8烷基，所述烷基任选进一步被0至5个选自F、Cl或羟基的取代基所取代；优选R4和R5各自独立地选自H、F、Cl、Br、I或-CF3；进一步优选R4和R5各自独立地选自H、-CF3或F；条件是，当R4和R5同时选自H时，R2不能为-CF3；R6各自独立地选自H、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-15环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、-O-C3-15环烷基、-O-C6-10芳基或-O-(5至10元杂芳基)；R7、R8和R10各自独立地选自H、C1-8烷基、C3-15环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基或3至15元杂环基；优选R7和R8各自独立地选自H、C1-4烷基或C3-10环烷基，进一步优选R7和R8各自独立地选自H、C1-2烷基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基；作为选择，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成3至10元杂环基，优选形成3至6元杂环基，进一步优选3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基，所述杂环基含有1至5个选自N、O或S(＝O)n的原子或基团，其中杂环基任选进一步被0至3个F、Cl、Br、I、羟基、C1-8烷基、＝O或氨基的取代基取代，优选杂环基进一步被0至3个F、Cl、羟基、C1-4烷基或＝O的取代基取代；R9各自独立地选自C1-8烷基、C3-15环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基或3至15元杂环基；优选C1-8烷基、C3-10环烷基或3至10元杂环基，进一步优选C1-6烷基、C3-6环烷基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基；R11和R12各自独立地选自羟基、C1-8烷基或C1-8烷氧基；作为选择，R11和R12与它们所连接的磷原子一起形成5至10元杂环基，所述杂环基含有1至5个选自N、O、P或S(＝O)n的原子或基团，其中杂环基任选进一步被0至3个F、Cl、Br、I、羟基、＝O或氨基的取代基所取代；m选自0、1或2，优选0或者1，进一步优选0；r选自0、1或2，优选0或1，进一步优选1；n选自0、1或2，优选1或者2，进一步优选2。本发明的优选方案，包括通式(I)所示的吡咯并咪唑环衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中：R1选自H、氰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)m-C3-10环烷基、-(CH2)m-3至10元杂环基、-(CH2)m-5至10元杂芳基、-(CH2)m-C(＝O)-R6、-(CH2)m-C(＝O)-NR7R8或-(CH2)m-S(＝O)n-R9，优选R1选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)m-3元环烷基、-(CH2)m-4元环烷基、-(CH2)m-5元环烷基、-(CH2)m-6元环烷基、-(CH2)m-7元环烷基、-(CH2)m-8元环烷基、-(CH2)m-3元杂环基、-(CH2)m-4元杂环基、-(CH2)m-5元杂环基、-(CH2)m-6元杂环基、-(CH2)m-7元杂环基、-(CH2)m-8元杂环基、-(CH2)m-5元杂芳基、-(CH2)m-6元杂芳基、-(CH2)m-6元杂芳基、-(CH2)m-8元杂芳基、-(CH2)m-9元杂芳基、-(CH2)m-10元杂芳基或-(CH2)m-S(＝O)n-R9，其中所述CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、-CH2F、-CHF2、-CF3、羟基、氰基、C1-2烷基或C1-2烷氧基的取代基所取代，所述杂环基或杂芳基含有1至5个选自N、O或S(＝O)n的原子或基团，优选杂环基含有1至3个选自N、O或S(＝O)n的原子或基团；R2选自H、F、Cl、Br、I、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)m-C3-10环烷基、-(CH2)m-3至10元杂环基、-(CH2)m-苯基、-(CH2)m-5至10元杂芳基、-(CH2)m-C(＝O)-R6、-(CH2)m-O-C(＝O)-R6、-(CH2)m-C(＝O)-NR7R8或-(CH2)m-S(＝O)n-R9，优选R2选自H、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、-(CH2)m-3元环烷基、-(CH2)m-4元环烷基、-(CH2)m-5元环烷基、-(CH2)m-6元环烷基、-(CH2)m-7元环烷基、-(CH2)m-8元环烷基、-(CH2)m-3元杂环基、-(CH2)m-4元杂环基、-(CH2)m-5元杂环基、-(CH2)m-6元杂环基、-(CH2)m-7元杂环基、-(CH2)m-8元杂环基、-(CH2)m-5元杂芳基、-(CH2)m-6元杂芳基、-(CH2)m-6元杂芳基、-(CH2)m-8元杂芳基、-(CH2)m-9元杂芳基、-(CH2)m-10元杂芳基、-(CH2)m-C(＝O)-R6、-(CH2)m-O-C(＝O)-R6、-(CH2)m-C(＝O)-NR7R8或-(CH2)m-S(＝O)n-R9，其中所述CH2、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、苯基或杂芳基任选进一步被0至3个选自F、Cl、Br、I、羟基、羟基、氰基、＝O、被0至3个F取代的C1-4烷基、被0至3个F取代的C3-8环烷基或C1-3烷氧基的取代基所取代，所述杂环基或杂芳基含有1至5个选自N、O或S(＝O)n的原子或基团，优选所述杂环基或杂芳基含有1至3个选自N、O或S(＝O)n的原子或基团；作为选择，R1和R2与它们所连接的原子一起形成R3选自H或F；R4和R5各自独立地选自H、F或-CF3；优选R4选自H或F，R5选自H或-CF3；条件是，当R4和R5同时选自H时，R2不能为-CF3；R6各自独立地选自H、羟基、C1-4烷基或C1-6烷氧基；优选H、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R7和R8各自独立地选自H、C1-4烷基或C3-10环烷基，优选R7和R8各自独立地选自H、C1-2烷基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基；作为选择，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成3至6元杂环基，优选3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基，所述杂环基含有1至3个选自N、O或S(＝O)n的原子或基团，其中杂环基任选进一步被0至3个F、Cl、羟基、C1-4烷基、氨基、＝O或-CF3的取代基所取代；R9各自独立地选自C1-8烷基、C3-10环烷基或3至10元杂环基，优选C1-6烷基、C3-6环烷基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基；m选自0、1或2；r选自0、1或2，优选0或1，进一步优选1；n选自0、1或2，优选n选自1或者2。本发明的优选方案，包括通式(I)所示的吡咯并咪唑环衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中：R1选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)m-C3-8环烷基、-(CH2)m-3至8元杂环基、-(CH2)m-5至10元杂芳基、-(CH2)m-C(＝O)-R6或-(CH2)m-S(＝O)n-R9，其中所述CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环基任选进一步被0至3个选自F、-CH2F、-CHF2、-CF3、羟基、氰基、C1-2烷基或C1-2烷氧基的取代基所取代，所述杂环基或杂芳基含有1至3个选自N、O或S(＝O)n的原子或基团；R2选自H、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、-(CH2)m-C3-8环烷基、-(CH2)m-3至8元杂环基、-(CH2)m-5至10元杂芳基、-(CH2)m-C(＝O)-R6、-(CH2)m-O-C(＝O)-R6、-(CH2)m-C(＝O)-NR7R8或-(CH2)m-S(＝O)n-R9，其中所述CH2、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环基任选进一步被0至3个选自F、羟基、氰基、＝O、被0至3个F取代的C1-3烷基、被0至3个F取代的C3-8环烷基或C1-3烷氧基的取代基所取代，所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自N、O或S(＝O)n的原子或基团；作为选择，R1和R2与它们所连接的原子一起形成R3选自H或F，优选H；R4和R5各自独立地选自H、F或-CF3；优选R4选自H或F，R5选自H或-CF3；进一步优选R4选自H，R5选自H或-CF3，再进一步优选R5选自H；条件是，当R4和R5选自H时，R2不能为-CF3；R6各自独立地选自H、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基，优选羟基或C1-2烷氧基；R7和R8各自独立选自H、C1-3烷基或C3-10环烷基，优选H、C1-3烷基或C3-6环烷基；作为选择，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成3至6元杂环基，优选3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基或者6元杂环基，所述杂环基含有1至3个选自N、O或S(＝O)n的原子或基团，其中杂环基任选进一步被0至3个F、Cl、羟基、甲基、乙基、＝O或-CF3的取代基所取代；R9各自独立地选自C1-6烷基、C3-7环烷基或3至6元杂环基，优选C1-4烷基、C3-6环烷基、3元杂环基、4元杂环基、5元杂环基或6元杂环基；m选自0或1，优选0；r选自0或1，进一步优选1；n选自1或者2，优选2。本发明的优选方案，包括通式(I)所示的吡咯并咪唑环衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中：R1选自H、甲基、乙基、-CHF2、-CF3、异丙基、叔丁基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、乙烯基、丙烯基、正丁烯基、2-丁烯基、乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、环丙基、环丁基、环戊基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、环丙基磺酰基、R2选自H、氰基、甲基、乙基、1-羟基乙基、1-氟乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、甲基磺酰基、甲基亚磺酰基、乙基磺酰基、环丙基磺酰基、异丙基磺酰基、叔丁基磺酰基、-CH2F、-CHF2、-CH2OH、-CH2OCOCH3、作为选择，R1和R2与它们所连接的原子一起形成R3选自H或F；R4选自H或F；R5选自H或-CF3；R14、R15各自独立选自H、C1-4烷基或被1至5个F取代的C1-4烷基；q选自0、1、2、3或4。本发明优选方案，包括通式(I)所示的吡咯并咪唑环衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，其中：R1选自H、甲基、乙基、-CHF2、-CF3、异丙基、叔丁基、2-羟基乙基、2-羟基丙基、2-丁炔基、环丙基、甲基磺酰基、乙基磺酰基、环丙基磺酰基、优选H、甲基、乙基、甲基磺酰基或R2选自H、氰基、甲基、乙基、1-羟基乙基、1-氟乙基、丙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、甲基磺酰基、甲基亚磺酰基、乙基磺酰基、环丙基磺酰基、异丙基磺酰基、-CH2F、-CHF2、-CH2OH、-CH2OCOCH3、优选氰基、甲基、乙氧基、环丙基、甲基磺酰基、甲基亚磺酰基、环丙基磺酰基、作为选择，R1和R2与它们所连接的原子一起形成优选R3为H；R4为H，R5选自H或者-CF3，优选R5为H。本发明优选方案，所述化合物包括但不限于：本发明涉及一种如下列通式(II)所示的合成如通式(I)所示的吡咯并咪唑环衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药的中间体或其立体异构体：其中：为单键或双键，优选双键；R1选自H、甲基、乙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、异丙基、叔丁基、环丙基、2-丁炔基、甲基磺酰基、R2选自H、-CH2F、-CHF2、-CHFCH3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、甲氧基、乙氧基、氰基、环丙基、异丙基、叔丁基、-CH2OCOCH3、-C(＝O)-R6、-S(＝O)n-R9、-C(＝O)-NR7R8、作为选择，R1和R2与它们所连接的原子一起形成Q选自H或氨基保护基；R6选自H、羟基、C1-8烷基、C1-8烷氧基、C3-15环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基、-O-C3-15环烷基、-O-C6-10芳基或-O-(5至10元杂芳基)；R7和R8各自独立地选自H、C1-8烷基、C3-15环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基或3至15元杂环基；作为选择，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成3至10元杂环基，所述杂环基含有1至5个选自N、O或S(＝O)n的原子或基团，其中杂环基任选进一步被0至3个F、Cl、Br、I、羟基、C1-8烷基、＝O或氨基的取代基取代；R9选自C1-8烷基、C3-15环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基或3至15元杂环基；条件是，通式(II)不为n选自0、1或2；r选自0、1或2；q选自0、1、2、3或4；R14、R15各自独立选自C1-4烷基、C3-6环烷基或被1至5个F取代的C1-4烷基。本发明的优选方案，通式(II)所示的合成如通式(I)所示的吡咯并咪唑环衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药的中间体或其立体异构体，其中：为双键；R1选自H、甲基、乙基、-CF3、异丙基、-CH2F、-CHF2、甲基磺酰基、R2选自-CH2F、-CHF2、-CHFCH3、-CH2OH、-CH(OH)CH3、甲氧基、乙氧基、氰基、环丙基、异丙基、叔丁基、-CH2OCOCH3、-C(＝O)-R6、-S(＝O)n-R9、-C(＝O)-NR7R8、作为选择，R1和R2与它们所连接的原子一起形成Q选自H、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧基羰基、苄基或苄氧羰基；R6选自H、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或C3-10环烷基；R7和R8各自独立地选自H、C1-6烷基或C3-10环烷基；作为选择，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成3至10元杂环基，所述杂环基含有1至5个选自N、O或S(＝O)n的原子或基团，其中杂环基任选进一步被0至3个F、Cl、羟基、C1-4烷基、＝O或氨基的取代基取代；R9选自C1-6烷基或C3-10环烷基；条件是，通式(II)不为n选自0、1或2。本发明的优选方案，通式(II)所示的合成如通式(I)所示的吡咯并咪唑环衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药的中间体或其立体异构体，选自：Q选自H、叔丁氧羰基、9-芴基甲氧基羰基、苄基或苄氧羰基。本发明还涉及一种如下列通式(II-B)所示的合成通式(I)所示的吡咯并咪唑环衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药的中间体或其立体异构体：其中：R1、R2、R3、R4和R5定义与上文一致；P为氨基保护基。本发明的优选方案，通式(II-B)所示的合成通式(I)所示的吡咯并咪唑环衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药的中间体或其立体异构体，其中：R1选自H、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、-(CH2)m-C3-8环烷基、-(CH2)m-3至8元杂环基、-(CH2)m-5至10元杂芳基、-(CH2)m-C(＝O)-R6或-(CH2)m-S(＝O)n-R9，其中所述CH2、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环基任选进一步被0至3个选自F、-CH2F、-CHF2、-CF3、羟基、氰基、C1-2烷基或C1-2烷氧基的取代基所取代，所述杂环基或杂芳基含有1至3个选自N、O或S(＝O)n的原子或基团；R2选自H、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C2-4炔基、-(CH2)m-C3-8环烷基、-(CH2)m-3至8元杂环基、-(CH2)m-5至10元杂芳基、-(CH2)m-C(＝O)-R6、-(CH2)m-C(＝O)-NR7R8、-(CH2)m-O-C(＝O)-R6或-(CH2)m-S(＝O)n-R9，其中所述CH2、烷基、烷氧基、炔基、环烷基、杂芳基或杂环基任选进一步被0至3个选自F、羟基、氰基、＝O、被0至3个F取代的C1-3烷基、被0至3个F取代的C3-8环烷基或C1-3烷氧基的取代基所取代，所述杂环基或杂芳基含有1至4个选自N、O或S(＝O)n的原子或基团；作为选择，R1和R2与它们所连接的原子一起形成R3选自H；R4和R5各自独立地选自H、F或-CF3；条件是，当R4和R5均选自H时，R2不能为-CF3；R6选自H、羟基、C1-4烷基或C1-4烷氧基；R7和R8各自独立选自H、C1-3烷基或C3-10环烷基；作为选择，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成3至6元杂环基，所述杂环基含有1至3个选自N、O或S(＝O)n的原子或基团，其中杂环基任选进一步被0至3个F、Cl、羟基、甲基、乙基、＝O或-CF3的取代基取代；R9选自C1-6烷基、C3-7环烷基或3至6元杂环基；m选自0或1；r选自0或1；n选自0、1或者2，优选1或者2。本发明还涉及一种制备如通式(II)所示的吡咯并咪唑环衍生物中间体的方法，该方法包括：化合物(II-A1)与通式(II-A2)反应，得到通式化合物(II-A3)；通式(II-A3)发生氧化反应得到通式(II-A4)；通式(II-A4)与R1-X1发生烷基化或酰化反应得到通式化合物(II-A5)；通式(II-A5)发生水解反应得到通式(II-A6)化合物；通式(II-A6)化合物发生缩合反应得到通式(II)化合物；作为选择，通式(II-A4)发生水解反应得到通式(II-A7)化合物；通式(II-A7)化合物发生缩合反应得到通式(II-A8)化合物；通式(II-A8)与R1-X1发生烷基化或酰化反应得到通式(II)化合物；作为选择，通式(II-A5)发生氨解化反应得到通式(II)化合物；作为选择，通式(II-A4)发生氨解化反应得到通式(II-A8)化合物；其中：R2a选自H或者C1-8烷基；R2b选自C1-8烷氧基、-S-C1-8烷基或-NR7R8；R1选自H、甲基、乙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、异丙基、叔丁基、环丙基、2-丁炔基、甲基磺酰基、R2选自-C(＝O)-NR7R8；R7和R8各自独立地选自H、C1-8烷基、C3-15环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基或3至15元杂环基；作为选择，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成3至10元杂环基，所述杂环基含有1至5个选自N、O或S(＝O)n的原子或基团，其中杂环基任选进一步被0至3个F、Cl、Br、I、羟基、C1-8烷基、＝O或氨基的取代基取代；Q为氨基保护基；n选自0、1或者2；X1为离去基团，优选卤素。本发明的优选方案，制备如通式(II)所示的吡咯并咪唑环衍生物中间体的方法，其中：R1选自H、甲基、乙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、异丙基、叔丁基、环丙基、2-丁炔基、甲基磺酰基或R2选自-C(＝O)-NR7R8；R7和R8各自独立地选自H、甲基、乙基、异丙基或叔丁基；作为选择，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成五元杂环基或六元杂环基；Q为叔丁氧羰基；X1选自I、Cl、Br或F。本发明涉及一种制备通式(II)所示的吡咯并咪唑环衍生物中间体的方法，该方法包括：化合物(II-A1)与二硫化碳或反应得到化合物(II-B2)，化合物(II-B2)发生烷基化反应得到化合物(II-B3)，化合物(II-B3)发生氧化反应得到化合物(II-B4)，化合物(II-B4)发生氧化反应得到化合物(II-B5)，化合物(II-B5)发生烷基化或酰化反应得到化合物(II)；其中：R1、R9、n与上文定义一致；R2选自-S(＝O)n-R9；Q为氨基保护基；L1为离去基团。本发明的优选方案，制备通式(II)所示的吡咯并咪唑环衍生物中间体的方法，其中：R1选自H、C1-4烷基或被1至3个F取代的C1-4烷基；R2选自-S(＝O)n-R9；Q选自叔丁氧羰基、苄氧基羰基、苄基或9-芴基甲氧基羰基；R9选自C1-4烷基或-C3-10环烷基，其中所述烷基或环烷基任选进一步被0至3个F取代；n选自0、1或2，优选2；L1选自F、Cl、Br、I或咪唑基。本发明涉及一种如下列通式(III)所示的合成如通式(I)所示的吡咯并咪唑环衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药的中间体或其立体异构体：其中：R3选自H、F、Cl、Br或I；P为氨基保护基。本发明涉及一种制备如通式(III)所示的合成吡咯并咪唑环衍生物中间体的方法，该方法包括：通式(I-A-9)化合物与二级胺化合物NHR20R21反应，得到通式(I-A-10)化合物；通式(I-A-10)化合物与S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲基磺酸盐反应得到通式(III)；其中：R3选自H、F、Cl、Br或I；P为氨基保护基；R20和R21各自独立选自H或C1-8烷基；作为选择，R20和R21与相连的氮原子形成5到8元杂环烷基，所述杂环烷基含有1至3个选自N、O或-S(＝O)n的杂原子或基团；n选自0、1或2。本发明的优选方案，制备如通式(III)所示的合成吡咯并咪唑环衍生物中间体的方法，其中：R3选自H或F；P选自叔丁氧羰基、苄氧基羰基、苄基或9-芴基甲氧基羰基；R20和R21与相连的氮原子形成吗啉环。本发明涉及一种制备如通式(I)所示的吡咯并咪唑环衍生物的方法，该方法包括：通式(I-A)化合物与通式(II-C)化合物发生还原氨化反应，得到通式(II-B)化合物；通式(II-B)化合物脱去保护基P，得到通式化合物(I)；其中：R1、R2、R3、R4和R5定义与上文所述一致；P为氨基保护基。本发明涉及一种制备如通式(I)所示的吡咯并咪唑环衍生物的方法，该方法包括：通式(I-A)化合物与通式(II-A9)化合物发生还原氨化反应，得到通式(II-B’)化合物；通式(II-B’)与R1-X1发生烷基化或酰化反应得到通式化合物(II-B)；通式(II-B)化合物脱去保护基P，得到通式化合物(I)；其中：R1、R2、R3、R4和R5定义与上文所述一致；X1选自离去基团，优选卤素；P为氨基保护基。本发明的优选方案，制备如通式(I)所示的吡咯并咪唑环衍生物的方法，其中：R1选自H、C1-8烷基、被0至3个F取代的C1-8烷基或-S(＝O)n-R9；R2选自H、氰基、C1-8烷基、-C3-15环烷基、3至15元杂环基、-C6-10芳基、5至10元杂芳基、-C(＝O)-R6、-C(＝O)-NR7R8或-S(＝O)n-R9，其中所述烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基任选进一步被0至3个选自F、Cl或被0至3个F取代的C1-2烷基的取代基所取代，所述杂环基或杂芳基含有1至5个选自N、O或S(＝O)n的原子或基团；R3选自H或F；R4选自H；R5选自H或-CF3；R6选自H、羟基、C1-8烷基或C1-8烷氧基；R7和R8各自独立地选自H或C1-8烷基；R9选自C1-8烷基或C3-15环烷基；n选自0、1或者2，优选2；P选自叔丁氧羰基、苄氧基羰基、苄基或9-芴基甲氧基羰基。本发明涉及一种制备如通式(I)所示的吡咯并咪唑环衍生物的方法，该方法包括：通式(II-D)化合物发生水解反应得到通式(II-E)化合物；通式(II-E)发生缩合反应得到通式(II-F)化合物；通式(II-F)脱除氨基保护基得到通式(I)化合物；作为选择，通式(II-F)由通式(II-D)氨解得到：其中：R2为-C(＝O)-NR7R8；R1、R7、R8与上文所述一致；R3选自H或F；R4为H；R5选自H或-CF3；R13为C1-8烷氧基；P为氨基保护基。本发明还涉及一种药物组合物，所述的组合物包括：有效剂量的通式(I)所示的吡咯并咪唑环衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药，或进一步包括一种或多种其他治疗剂；以及药学上可接受的载体或赋形剂。本发明还涉及一种治疗代谢性疾病的方法，该方法包括给予个体有效量的所述通式(I)所示的吡咯并咪唑环衍生物或其立体异构体、药学上可接受的盐或前药或者所述的药物组合物，其中所述的代谢性疾病包括糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三脂血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压。在本发明的一具体实施方案中，所述的糖尿病为II型糖尿病。本发明还涉及通式(I)所述的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐及其组合物或其前药在制备二肽基肽酶-IV抑制剂中的应用，其中所述的二肽基肽酶-IV抑制剂用于制备治疗代谢性疾病的药物，其中所述的代谢性疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、胰岛素抗性、高血糖、高胰岛素血症、脂肪酸或甘油的升高的水平、高脂血症、肥胖症、高甘油三脂血症、X综合症、糖尿病并发症、动脉粥样硬化或高血压。在本发明的一具体实施方案中，所述的糖尿病为II型糖尿病。除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又称为重氢)、氚(T，又称为超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。“烷基”是指直链和支链的饱和脂肪族烃基团，主链包括1至20个碳原子，优选为1至12个碳原子，进一步优选为1至8个碳原子，更优选为1至6个碳原子，再进一步优选1至4个碳原子的直链与支链基团，最优选1至2个碳原子。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,2-二甲基己基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基和正癸基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，取代基优选为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基、并环基。“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文上述定义。烷氧基可以是取代的或未取代的，烷氧基实施例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基和正己氧基等。当被取代时，取代基优选为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。“烷氧基烷基”指与烷氧基相连的烷基。烷氧基烷基可以是取代的或未取代的，其非限制性实施例包括，甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、丙氧基甲基、丙氧基乙基、2-丙氧基甲基、丁氧基丙基、叔丁氧基乙基、戊氧基乙基、己氧基乙基、环丙氧基甲基、环丙氧基乙基、环丙氧基丙基和环己氧基甲基；当被取代时，取代基优选为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。“烯基”是指至少含一个碳-碳双键组成的如本文上述定义的烷基，优选含有2至20个碳原子，进一步优选2至12个碳原子，更优选在主链上有2至8个碳原子，烯基可以是取代的或未取代的。非限制性实施例包括乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯、1,4-己二烯、3-十一烯基、4-十二烯基和4,8,12-十四碳三烯基等。当被取代时，取代基为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。“炔基”是指包含至少一个碳-碳三键组成的如本文上述定义的烷基，优选含有2至20个碳原子，进一步优选2至8个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子的炔基。炔基可以是取代的或未取代的。非限制性实施例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一炔基和4-十二炔基等；当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。“氨基”是指-NH2，可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为1至3个以下基团，独立地选自烷基、环烷基、卤代烷基、硫醇、羟基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。“烷硫基”是指-S-烷基或-S-(未被取代环烷基)，非限制性实施例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基和丁硫基等。“酰基”或“羰基”是指-C(＝O)-Ra基团，其中Ra如上文定义。“醛”是指-C(＝O)-H。“卤素”是指氟、氯、溴、碘。“羟基”是指-OH。“氰基”是指-C≡N。“异氰基”是指-N≡C。“硝基”是指-NO2。“羧酸”是指-C(＝O)-OH。“甲酸酯”是指-C(＝O)-O-Rd，Rd选自烷基、环烷基或杂环基。“卤代烷基”是指卤素取代的如本文上述定义的烷基，非限制性实施例包括一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、1-氟乙基-2-基、2-氟乙基-2-基、1,1-二氟乙基-2-基、1,2-二氟乙基-2-基、1,1,1-氟乙基-2-基、1-溴乙基-2-基、2-溴乙基-2-基和1,1,1-三溴乙基-2-基等。“巯基”是指-SH。“硫醇”是指烷基中的一个或多个氢原子被巯基取代的烃，非限制性实施例包括甲硫醇、乙硫醇、1,2-二硫醇。“硫酰基”或“硫代羰基”是指-C(＝S)-Ra基团，其中Ra如上文定义。“羟烷基”是指烷基被一个或多个羟基取代，优选为被1、2或3个羟基取代，烷基优选为低级烷基。非限制性实施例包括羟甲基、2-羟乙基、1-羟乙基、1,2-二羟基丙基、1,3-二羟基丙基和2,3-二羟基丙基等。“环烷基”是指饱和或不饱和的单环环烃基，可以是取代的或未取代的，环碳原子包括3至20个碳原子，优选3至10个碳原子，进一步优选3至8个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,5-环辛二烯基、1,4-环己二烯基和环庚三烯基等。当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。“杂环基”是指取代的或未取代的饱和或者不饱和且至少含有1至5个选自N、O、P或S杂原子的非芳香环，非芳香环可以是3至10元的单环，4至20元的螺环、并环或桥环，杂环基环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。优选3至12元杂环。非限制性实施例包括氧杂环丙烷基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氧杂环辛基、氮杂环丙烷基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氮杂环丙烯基、1,3二氧环戊基、1,4-二氧环戊基、1,3-二氧环己基、1,3-二硫环己基、氮杂环庚烯基、二氢吡喃、噻二唑基、噁唑基、噁二唑基、吡唑基、1,4-二氧杂环己二烯基、或者等。当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。“螺环”是指取代的或未取代的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的5至20元多环基团，其可以包含0至5个双键，且可以含有0至5个选自N、O或S(＝O)n的杂原子。优选为6至14元，进一步优选为6至12元，更优选6至10元，其非限定性实例包括：当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。“并环”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个选自N、S(＝O)n或O的杂原子。优选为5至20元，进一步优选为5至14元，更有选5至12元，再进一步优选5至10元。非限定性实例包括：当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。“桥环”是指任意两个不直接连接的碳原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代的，并环体系中的任意环可以含0至5个选自N、S(＝O)n或O杂原子或基团(其中n为1、1、2)。环原子包含5至20个原子，优选为5至14个原子，进一步优选5至12个，在进一步优选5至10个。非限定性实例包括和金刚烷。当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。“苄基”是指-CH2-苯基，所述苯基为取代的或未取代的，其非限制性实施例包括-CH2-苯基、-CH2-对甲基苯基等。“芳基”是指取代的或未取代的6至14元环状芳香基团，包括单环芳香基和稠环芳香基。优选6至14元芳香环，进一步优选6至10元芳香环，其非限制性实例包括苯基、萘基、蒽基和菲基等。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，非限制性实施例包含：当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。“杂芳基”是指取代或未取代的5至14元芳香环，且含有1至5个选自N、O或S(＝O)n杂原子或基团，优选5至10元杂芳香环，进一步优选5至6元。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉、硫代吗啉、1,3-二噻烷、苯并咪唑、哌叮基、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。“芳基硫基”是指如本文定义的-S-芳基或-S-杂芳基。芳基硫基实例包括但不限于苯硫基、吡啶基硫基、呋喃基硫基、噻吩基硫基和嘧啶基硫基等。“硅烷基”是指硅甲烷中的一个或多个氢原子被烷基取代所形成的基团，实施例包括但不限于三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基和叔丁基二苯基硅基等。术语“单键”是指化学单键，例如“A与B之间为一个单键”表示A与B之间存在一个化学单键，即：A-B。“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“任选被F取代的烷基”指烷基可以但不必须被F取代，说明包括烷基被F取代的情形和烷基不被F取代的情形。“载体”指的是不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的载体或稀释剂。“赋形剂”指的是加入到药物组合物中以进一步依赖于化合物给药的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和不同类型的淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂等。“前药”是指可以在生理条件下或通过溶剂解转化为具有生物活性的本发明化合物的化合物。本发明的前药通过修饰在该化合物中的氨基基团、羟基基团来制备，该修饰可以按常规的操作或在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前体药物被施予哺乳动物个体时，前体药物被割裂而分别形成游离的氨基或羟基。某些本文所述的化合物可以作为互变异构体存在，伴随着一个或多个双键的转移，具有不同的氢连接点。例如酮-烯醇互变异构体。单一互变异构体及其混合物都包括在本发明化合物的范围。本文表示环可以含一个或多个双键，可以形成一个具有芳香性的环。本文表示环原子被1个或多个R取代基取代。本文所述化合物可以含有一个或多个不对称中心，并且由此可以以外消旋物、外消旋混合物、单一对映异构体、非対映异构体混合物和单一非対映异构体存在。本文所述某些化合物含有双键，除非另有说明，包含E和Z几何构体。“X综合症”是指代谢综合症的病症、疾病和疾患。详细描述见JohannssonJ.Clin.Endocrinol.Metab.,1997,82,727-734。“有效剂量”指引起组织、系统或受试者生理或医学翻译的化合物的量，此量是所寻求的，包括在受治疗者身上施用时足以预防受治疗的疾患或病症的一种或几种症状发生或使其减轻至某种程度的化合物的量。“IC50”指半数抑制浓度，指达到最大抑制效果一半时的浓度。本发明化合物的合成方法：为了完成本发明的目的，本发明化合物可以由以下方案制备而得：方案一：通式(I-A)化合物与通式(II-C)化合物发生还原氨化反应，得到通式(II-B)化合物；通式(II-B)化合物脱去保护基P，得到通式化合物(I)；其中：R1、R2、R3、R4和R5定义与上文所述一致；P为氨基保护基。方案二：通式(I-A)化合物与通式(II-A9)化合物发生还原氨化反应，得到通式(II-B’)化合物；通式(II-B’)与R1-X1发生烷基化或酰化反应得到通式化合物(II-B)；通式(II-B)化合物脱去保护基P，得到通式化合物(I)；其中：R1、R2、R3、R4和R5定义与上文所述一致；X1选自离去基团，优选卤素；P为氨基保护基。方案三：通式(II-D)化合物发生水解反应得到通式(II-E)化合物；通式(II-E)发生缩合反应得到通式(II-F)化合物；通式(II-F)脱除氨基保护基得到通式(I)化合物；通式(II-F)由通式(II-D)氨解得到：其中：R2为-C(＝O)-NR7R8；R1、R7、R8与上文所述一致；R3选自H或F；R4为H；R5选自H或-CF3；R13为C1-8烷氧基；P为氨基保护基。当R4和R5均为H时，中间体I-A参考专利WO2010056708、US2007232676文献制备，其方法描述如下：其中，R1、R2和R3如上文所定义，P为氨基保护基，比如叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。当R4为H，R5不为H时，中间体I-A可以按如下方法制备：通式(I-A-9)化合物与二级胺化合物NHR20R21反应，得到通式(I-A-10)化合物；通式(I-A-10)与S-(三氟甲基)二苯并噻吩三氟甲基磺酸盐反应得到通式(III)；其中：R3选自H、F、Cl、Br或I；P为氨基保护基，比如叔丁氧基羰基(Boc)、苄氧基羰基(Cbz)或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；R20和R21各自独立选自H或C1-8烷基；作为选择，R20和R21与相连的氮原子形成5到8元杂环烷基，所述杂环烷基含有1至3个选自N、O或-S(＝O)n的杂原子或基团；n选自0、1或2。本发明化合物中间体通式(II)化合物可以通过如下方式制备：(1)、当R2为-C(＝O)-NR7R8时：化合物(II-A1)与通式(II-A2)反应，得到通式化合物(II-A3)；通式(II-A3)发生氧化反应得到通式(II-A4)；通式(II-A4)与R1-X1发生烷基化或酰化反应得到通式化合物(II-A5)；通式(II-A5)发生水解反应得到通式(II-A6)化合物；通式(II-A6)化合物发生缩合反应得到通式(II)化合物，或者通式(II-A5)发生氨解化反应得到通式(II)化合物；或者：通式(II-A4)发生水解反应得到通式(II-A7)化合物；通式(II-A7)化合物发生缩合反应得到通式(II-A8)化合物；通式(II-A8)与R1-X1发生烷基化或酰化反应得到通式(II)化合物，或者通式(II-A4)发生氨解化反应得到通式(II-A8)化合物；其中：R2a选自H或者C1-8烷基；R2b选自C1-8烷氧基、-S-C1-8烷基或-NR7R8；R1选自H、乙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、异丙基、叔丁基、环丙基、2-丁炔基、甲基磺酰基、R7和R8各自独立地选自H、C1-8烷基、C3-15环烷基、C6-10芳基、5至10元杂芳基或3至15元杂环基；作为选择，R7和R8与它们所连接的氮原子一起形成3至10元杂环基，所述杂环基含有1至5个选自N、O或S(＝O)n的原子或基团，其中杂环基任选进一步被0至3个F、Cl、Br、I、羟基、C1-8烷基、＝O或氨基的取代基取代；Q为氨基保护基；X1为离去基团，优选卤素。(2)、R2为-(CH2)m-S(＝O)n-R9且m＝0时：化合物(II-B1)与二硫化碳或反应得到化合物(II-B2)；化合物(II-B2)发生烷基化反应得到化合物(II-B3)；化合物(II-B3)发生氧化反应得到化合物(II-B4)；化合物(II-B4)发生氧化反应得到化合物(II-B5)；化合物(II-B5)发生烷基化或酰化反应得到化合物(II)；其中：R1、R9、n与上文定义一致；R2选自-S(＝O)n-R9；Q为氨基保护基；L1为离去基团。具体实施方式以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。NMR的测定是用(BrukerADVANCEIII400)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。MS的测定用(Agilent6120B(ESI))。HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(ZorbaxSB-C18100x4.6mm)。薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。无特殊说明，甲基叔丁基醚、四丁基溴化铵、氢化钠、三苯基磷、三氟乙酸购买于成都市科龙化工试剂厂；二碳酸二叔丁基酯、乙基乙酰亚胺盐酸盐、原甲酸三甲酯、N,N'-二羰基二咪唑、N,O-二甲基羟胺盐酸盐购买于爱斯特(成都)医药技术有限公司；碳酸铯、N-羟基丁二酰亚胺、N,N-二异丙基乙胺、二苯亚甲基甘氨酸乙酯购买于安耐吉化学；氰基甲酸乙酯、2,5-二氟溴苯、间氯过氧苯甲酸购买于上海德默医药科技有限公司；异丙基氯化镁/氯化锂四氢呋喃溶液购买于百灵威科技有限公司；炔丙基苯磺酸酯、三(乙酰氧基)硼氢化钠、四丁基六氟磷酸铵购买于阿达玛斯试剂公司；环戊二烯基双(三苯基膦)氯化钌(II)购买于ACROSorgainics；硼烷二甲硫醚购买于韶远化学科技(上海)有限公司；苯磺酸、过硼酸钠购买于天津光复精细化工研究所；[(R,R)-N-(2-氨基-1,2-二苯乙基)五氟苯磺酰胺]氯化(对伞花烃)钌(II)购买于Stremchemical；碘甲烷购买于国药集团药业股份有限公司；1,1'-硫代羰基二咪唑购买于上海毕得医药科技有限公司；六氟异丙醇南京康满林化工实业有限公司。氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。氢气氛是指反应瓶连接一个约2L容积的氢气气球。氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。实施例中无特殊说明，反应的温度为室温。室温为20℃～30℃。缩写基团的含义：Et：乙基；Ac：乙酰基；Me：甲基；Boc:叔丁氧羰基；TBTU:O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸；SO3H:磺酸基。中间体1：叔丁基((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羰基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(中间体1)tert-butyl((2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-oxotetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate第一步：2-氨基-4-炔戊酸乙酯(1B)ethyl2-aminopent-4-ynoate室温下，将二苯亚甲基甘氨酸乙酯(1A)(50g,0.187mol)溶于甲基叔丁基醚(300mL)中，将炔丙基苯磺酸酯(44g,0.224mol)、四丁基溴化铵(6.1g,0.019mol)加至反应液中，升温至50℃，加入碳酸铯(121.8g,0.374mol)，于50℃温度下反应过夜。将反应液过滤，用甲基叔丁基醚(40mL×2)洗涤滤饼，合并有机相，旋蒸浓缩至一半体积，加入盐酸溶液(3mol/L,100mL)，室温下搅拌1小时，静置分层，水相用甲基叔丁基醚(70mL×2)萃取，收集水相，得到1B。第二步：2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-炔戊酸(1C)2-((tert-butoxycarbonyl)amino)pent-4-ynoicacid将氢氧化钠(33.7g,0.842mol)溶于水(100mL)，逐滴滴加至1B(26.4g,0.187mol)的反应液中，室温下搅拌2小时。将二碳酸二叔丁基酯(45g,0.206mol)溶于甲基叔丁基醚(125mL)，滴加至反应液中，室温下搅拌4小时。静置分层，水相用甲基叔丁基醚(80mL×2)洗涤，水相用3mol/L的盐酸溶液调节pH值至3，用甲基叔丁基醚(100mL×2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠水溶液(30mL×2)洗涤，有机相中加入无水硫酸镁干燥，过滤，旋干，得到黄色油状液体1C(33g,产率83％)。MSm/z(ESI):212.0[M-H+]。第三步：叔丁基(1-(甲氧基(甲基)氨基)-1-羰基戊基-4-炔-2-基)氨基甲酸酯(1D)tert-butyl(1-(methoxy(methyl)amino)-1-oxopent-4-yn-2-yl)carbamate将1C(33g,0.155mol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(200mL)中，控制温度小于10℃，将N,N'-羰基二咪唑(32.58g,0.201mol)加至反应液中，0℃下反应1小时。将N,O-二甲基羟胺盐酸盐(19.6g,0.186mol)加至反应液中，室温搅拌过夜。逐滴加入水(150mL)，搅拌1小时，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液(60mL×3)、饱和氯化钠溶液(60mL×3)洗涤有机相，有机相中加入无水硫酸镁干燥。过滤，将滤液浓缩，用柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1)，得到白色固体1D(35g,产率88.2％)。MSm/z(ESI):156.9[M+H+]。第四步：叔丁基(1-(2,5-二氟苯基)-1-羰基戊基-4-炔-2-基)氨基甲酸酯(1E)tert-butyl(1-(2,5-difluorophenyl)-1-oxopent-4-yn-2-yl)carbamate氮气保护下，将2,5-二氟溴苯(15.05g,78mmol)溶于干燥甲苯(50mL)，冰盐浴降温至-10℃以下，逐滴加入异丙基氯化镁/氯化锂四氢呋喃溶液(66mL,1.3mol/L)，保持在-10℃左右搅拌1小时。将1D(10g,39mmol)溶于干燥四氢呋喃(100mL)中，逐滴滴加至反应液中，保持温度-10℃，加毕，于室温下反应4小时。将温度降至-10℃左右，逐滴加入饱和氯化铵溶液(40mL)，搅拌10分钟，用3mol/L的盐酸溶液调节pH值至5～6，静置分层，水相用甲基叔丁基醚(50mL×2)萃取，合并有机相，用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤，有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝50:1-8:1)，得到淡黄色固体1E(10.1g,产率83.5％)。MSm/z(ESI):210.1[M+H+]。第五步：叔丁基((1R,2S)-1-(2,5-二氟苯基)-1-羟基戊基-4-炔-2-基)氨基甲酸酯(1F)tert-butyl((1R,2S)-1-(2,5-difluorophenyl)-1-hydroxypent-4-yn-2-yl)carbamate将1E(16.07g,52mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，加入三乙烯二胺(17.39g,155mmol)与[(R,R)-N-(2-氨基-1,2-二苯乙基)五氟苯磺酰胺]氯化(对伞花烃)钌(II)(即RuCl(p-cymene)(R,R)-FSDPEN)(0.37g,0.52mmol)，逐滴加入甲酸(14.27g,310mmol)，加毕，于40℃反应过夜。旋蒸掉反应液中的四氢呋喃和甲酸，加入水(60mL)、盐酸(3mol/L,10mL)，用甲基叔丁基醚(90mL×3)萃取，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液(35mL×2)洗涤，有机相中加入无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝60:1-10:1)，得到淡黄色胶状物1F(15.37g,产率95％)。MSm/z(ESI):334.2[M+Na+]。第六步：叔丁基((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(1G)tert-butyl((2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-3,4-dihydro-2H-pyran-3-yl)carbamate将1F(15.37g,49.4mmol)加热条件下溶于N,N-二甲基甲酰胺(75mL)，加入四丁基六氟磷酸铵(2.49g,6.42mmol)、N-羟基丁二酰亚胺(2.84g,24.75mmol)、三苯基膦(0.86g,3.26mmol)、碳酸氢钠(2.16g,25.69mmol)，氮气置换三次，抽真空15分钟，加入环戊二烯基双(三苯基膦)氯化钌(II)(即CpRuCl(PPh3)2)(1.79g,2.47mmol)，氮气置换三次，并抽真空15分钟，氮气保护下，升温至85℃反应过夜。反应液中加入水(300mL)、甲基叔丁基醚(200mL)，用硅胶过滤，滤液静置分层，水相用甲基叔丁基醚(90mL×2)萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液(60mL×2)洗涤，有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝80:1-30:1)，得到淡黄色粉末固体1G(8.9g,产率57.9％)。MSm/z(ESI):256.2[M+H+]。第七步：叔丁基((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(1H)tert-butyl((2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-hydroxytetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate将1G(8.9g,28.6mmol)溶解于干燥甲基叔丁基醚(90mL)中，加入干燥甲苯(9mL)，温度降至-10℃，逐滴加入硼烷二甲硫醚四氢呋喃溶液(2mol/L,35.9mL)，于0℃下反应3.5小时。缓慢加入水(4mL)，逐滴加入氢氧化钠溶液(1mol/L,89mL)，搅拌15分钟，分批加入过硼酸钠(13.2g,85.8mmol)，室温搅拌过夜。静置分层，水相用甲基叔丁基醚(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和氯化钠溶液(20mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入甲苯(50mL)，加热至90℃溶解，将正己烷(200mL)滴加至反应液中，析出白色固体，过滤，正己烷(30mL×2)洗涤滤饼，浓缩除去溶剂，得到白色固体粉末1H(7.9g，产率84％)。MSm/z(ESI):274.1[M+H+]。第八步：叔丁基((2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-羰基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(中间体1)tert-butyl((2R,3S)-2-(2,5-difluorophenyl)-5-oxotetrahydro-2H-pyran-3-yl)carbamate将1H(11.53g,35.03mmol)溶解于二氯甲烷(130mL)，降温至0℃，将戴斯马丁氧化剂(29.72g,70.06mmol)分批加至反应液中，自然升至室温反应4小时。降温至0℃，将饱和碳酸氢钠溶液(60mL)滴加至反应液中，搅拌20分钟，过滤，滤液静置分层，水相用甲基叔丁基醚(60mL×3)萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液(30mL×2)洗涤，有机相中加入无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析分离(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝10:1-4:1)，得到白色晶状粉末中间体1(10.85g,产率94.7％)。MSm/z(ESI):272.0[M+H+]；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.29-7.13(m,4H),4.77–4.75(d,1H),4.22-4.12(d,2H),4.08-4.02(m,1H),2.75-2.70(m,2H),1.23(s,9H)。中间体2：叔丁基3,4-二氨基吡咯烷基-1-甲酸酯盐酸盐(中间体2)tert-butyl3,4-diaminopyrrolidine-1-carboxylate第一步：叔丁基6-氧杂-3-氮杂双环并[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(2B)tert-butyl6-oxa-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carboxylate将N-叔丁氧羰基-吡咯啉(2A)(100g,0.59mol)溶于二氯甲烷(600mL)中，分批加入间氯过氧苯甲酸(198.70g,0.88mol)，室温下搅拌17小时。将反应液缓慢加入浓度为17％的硫代硫酸钠溶液(46.64g,0.29mol)中，充分搅拌，用硅藻土过滤，将滤液分液，水相用二氯甲烷(400mL×3)萃取，合并有机相，分别用饱和碳酸钾溶液(500mL×1)、饱和氯化钠溶液(1000mL×1)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得黄色油状物2B，直接用于下一步。MSm/z(ESI):208.1[M+Na+]。第二步：叔丁基3-叠氮基-4-羟基吡咯烷基-1-甲酸酯(2C)tert-butyl3-azido-4-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate将2B(109.32g,0.59mol)溶于二氧六环(800mL)和水(260mL)的混合溶剂中，加入叠氮化钠(115.24g,1.77mol)，升温至105℃回流反应60小时。将反应液冷至室温，加入饱和氯化钠溶液(3000mL)，水相用二氯甲烷(2000mL×4)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得棕色油状物2C，直接用于下一步。MSm/z(ESI):251.1[M+Na+]。第三步：叔丁基3-叠氮基-4-((甲磺酰基)氧基)吡咯烷基-1-甲酸酯(2D)tert-butyl3-azido-4-((methylsulfonyl)oxy)pyrrolidine-1-carboxylate氮气氛下，将2C(134.72g,0.59mol)溶于二氯甲烷(3400mL)，冷却至0℃，依次加入三乙胺(89.70g,0.88mol)、甲基磺酰氯(87.99g,0.76mol)，加毕，自然升至室温反应17小时。反应液用饱和氯化钠溶液(1500mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得黄色油状物2D，直接用于下一步。MSm/z(ESI):207.1[M+H+]。第四步：叔丁基3,4-二叠氮基吡咯烷基-1-甲酸酯(2E)tert-butyl3,4-diazidopyrrolidine-1-carboxylate将2D(181.02g,0.59mol)溶于N’N-二甲基甲酰胺(3370mL)中，加入叠氮化钠(115.23g,1.77mol)，升温至90℃搅拌60小时。向反应液中加入水(12L)，用甲基叔丁基醚(2000mL×5)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得棕色油状物2E，直接用于下一步。MSm/z(ESI):276[M+Na+]。第五步：叔丁基3,4-二氨基吡咯烷基-1-甲酸酯盐酸盐(中间体2)tert-butyl3,4-diaminopyrrolidine-1-carboxylatehydrochloride将2E(130g,0.51mol)溶于甲苯(2340mL)，加入三苯基膦(404.32g,1.54mol)，升温至115℃回流1小时，降至室温，加入四氢呋喃(468mL)和水(65mL)，回流17小时。向反应液中加入水(600mL)，冰浴降温，用稀盐酸(1mol/L)调节溶液pH至5，乙酸乙酯(500mL×3)萃取，将水相减压浓缩，得白色粉末状物中间体2(85.0g,产率69.6％)。MSm/z(ESI):146.1[M+H+]；1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.71(brs,4H),3.54(d,4H),3.22-3.20(s,2H),1.40(s,9H)。中间体3：叔丁基3,4-二氨基吡咯烷基-1-甲酸酯(中间体3)tert-butyl3,4-diaminopyrrolidine-1-carboxylate室温下，将2E(50g,0.19mol)溶于甲醇(500ml)中，氮气氛中置换三次，加入钯碳(5g,10％)，氢气置换三次，在氢气氛中升温至40℃反应100小时。硅藻土过滤，滤液减压浓缩，得橙色油状物中间体3(32.32g,产率81.3％)。MSm/z(ESI):146.1[M+H+]。中间体4：叔丁基4,6-二氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1H)-甲酸酯(中间体4)tert-butyl4,6-dihydropyrrolo[3,4-d]imidazole-5(1H)-carboxylate第一步：叔丁基3a,4,6,6a-四氢吡咯并[3,4-d]咪唑-5(1