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本技术属于医药领域，具体地，涉及用于一种吡咯[2,3-b]并吡啶衍生物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物及其制备方法和作为ret激酶抑制剂的用途，以及包含该衍生物的药物组合物。
背景技术：
1、随着对ret 基因突变研究的深入，ret 正在成为多种肿瘤精准治疗的靶点。目前靶向ret 的小分子抑制剂主要分为：非特异性多靶点抑制剂及特异性ret 抑制剂。
2、ret相关的多靶点激酶抑制剂相继进入开发并获得批准上市，如凡德他尼（vandetanib）、卡博替尼（carbozantinib）、舒尼替尼（sunitinib），但上述药物整体对于ret基因融合突变的靶向性并不强，有效性较差；随后，如乐伐替尼（lenvatinib）、艾乐替尼、阿格拉菲尼（agerafenib）、莫特塞尼（motesanib）、多韦替尼（dovitinib）、普纳替尼（ponatinib）等替尼类药物也被用于治疗ret基因融合突变nsclc患者；这些ret非特异性多靶点抑制剂除具备抑制ret活性之外，大多数同时抑制血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptors，pdgfr）、血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，vegfr）活性，从而造成临床治疗时毒副作用，而且这些抑制剂应答率普遍小于50%，常会因同时抑制vegfr造成高血压等副作用，而且这些抑制剂大多数不能穿透血脑屏障，对癌症晚期脑转移的患者适用性不高，进一步限制了患者的使用。
3、高活性高选择性ret抑制剂塞尔帕替尼（selpercatinib，loxo-292）和普雷西替尼（pralsetinib，blu-667）这两款新药属于第一代选择性ret小分子抑制剂，其选择性特异性比其它多靶点抑制剂高，对vegfr-2也仅有一定的抑制作用，具有耐受性，而且在临床上观察到随着剂量的递增，一定程度上缓解了癌症相关的中枢神经系统症状，在脑转移的基础上实现了部分缓解。loxo-292和blu-667对ret具有良好的疗效和较低的靶外毒性。
4、
5、随着这两款第一代ret抑制剂逐渐出现耐药性。与egfr、alk等靶点相比，ret这一靶点尚未有针对耐药突变的药物。
6、有研究报道，在多种人类癌症中，ret激酶信号转导起着重要的作用，而其中ret的看门残基ret v804和激酶atp结合位点中溶剂前沿的残基g810突变是导致塞尔帕替尼（selpercatinib）和普雷西替尼（pralsetinib）对atp结合位点下降的主要原因，从而导致出现耐药，引起癌症发生和进展，因此迫切需要开发具有对ret突变，特别是溶剂前沿突变有效的抑制剂。本技术旨在克服上述耐药突变，开发下一代ret抑制剂。
技术实现思路
1、根据本发明的一个方面，本发明的一个目的在于提供一种由式（i）表示的吡咯[2,3-b]并吡啶衍生物或其同位素标记化合物、或其光学异构体、几何异构体、互变异构体或异构体混合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药、或其代谢物：
2、式（i）
3、其中：
4、r1选自氢、氰基、卤素、羧基、- c(=o)nr13r14、卤素取代或未取代的c1-c3烷基、卤素取代或未取代的c1-c3烷氧基，其中r13和r14各自独立地选自氢、c1-c3烷基；
5、r2选自氢、c1-c3烷基取代或未取代的氨基、卤素取代或未取代的c1-c3烷基，卤素取代或未取代的c1-c3烷氧基；
6、r3选自氢、卤素、羟基、取代或未取代的饱和或不饱和的c1-c4烷基、取代或未取代的饱和或不饱和的c1-c4烷基醇，取代或未取代的饱和或不饱和的c1-c4烷氧基，取代或未取代的-c1-c4烷基酰氨基，取代或未取代的饱和或不饱和的c1-c4烷基胺；其中取代是指选择性地含有1至3个选自氘、羟基、卤素、c1-c3烷基；
7、或
8、r3为的结构，其中环d选自饱和或不饱和的c3-c6环烷基、饱和或不饱和的含有1至3个选自n、o和s的杂原子的4至10元杂环烷基、c6-c10芳基、或含有1至3个选自n、o和s的杂原子的5至10元杂芳基，其中环d选择性地含有n3个取代基r9，