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专利名称：吡咯衍生物,其制备及其治疗用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列杂芳基取代的吡咯衍生物，它们对以下致炎性细胞因子的产生有极好的抑制活性，如白细胞介素(IL)-1，IL-6和IL-8以及肿瘤坏死因子(TNF)，特别是IL-1β和TNFα。因此，本发明化合物具有有价值的退热、镇痛、抗病毒和抗炎活性，并且可用于预防和治疗自身免疫疾病如慢性风湿病、骨病如骨质疏松症以及上述致炎性细胞因子参与的许多其它疾病。本发明还提供应用这些新化合物的方法和组合物以及这些化合物的各种用途及其制备过程。
背景技术：
非甾体抗炎药(NSAID)已被广泛应用于治疗和预防各种炎症疾病以及缓解疼痛上，因为作为它们主要的药理学活性，它们具有退热、镇痛和抗炎活性，该活性基于它们通过对环氧化酶活性的抑制从而抑制前列腺素(PG)的生物合成的能力。另一类常用于治疗风湿性关节炎的化合物是改善病情的抗风湿病药(DMARD)，例如甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶。这是一大类本化合物与之无共同作用机制的药物。对治疗慢性风湿病而言，非甾体抗炎药是对症治疗而DMARD是对因治疗。有许多问题与这些种类的药物相关。传统的非甾体抗炎药可引起不希望有的副作用，包括胃肠的不适如胃溃疡和肾脏疾病，导致所有必须服用此药的患者在一定长的期间内出现困难。DMARD也可引起不希望有的副作用，包括恶心和腹泻，而且，它们还并未明确显示能表现出稳定的、长期的疗效。
最近已发现了一类活性物质，通常被称作细胞因子，由免疫细胞在体内生成。已知一组细胞因子为炎性细胞因子，其包括白细胞介素(IL)-1，IL-6和IL-8以及肿瘤坏死因子(TNF)。炎性细胞因子已被证实在许多生物学过程中起主要作用。这些作用包括作为一种炎性介质通过刺激花生四烯酸的代谢途径导致前列腺素的产生、白细胞的迁移、急性期蛋白的产生以及破骨细胞的激活。
现认为炎性细胞因子与很多疾病有关，包括炎症疾病和骨再吸收的诱发。因为它们的作用机制不同于如上所述的传统药物的作用机制，因此能够抑制炎性细胞因子产生的化合物有望能提供改进的新一代的退热、镇痛和抗炎药物以及治疗自身免疫疾病如慢性风湿病、骨病如骨质疏松症以及上述致炎性细胞因子参与的许多其它疾病的药物。
据称被证实有抑制细胞因子产生的活性的化合物包括各种杂芳基化合物(参见如WO96/21452，WO97/5877，WO97/23497和WO00/31063)。这类化合物的例子包括下列这些 WO00/31063 WO97/23479C-170 实施例化合物6 WO97/5877 WO96/21452实施例化合物4 实施例化合物23目前对具有改进的活性、药代动力学和安全性的其它化合物存在需求，本发明的提出正满足了这种需求。具有本发明化合物的特征的二环氨基的化合物在先前领域中未被公开及提及。
发明概述因此，本发明的一个目的是提供一系列新的具有新型二环氨基取代基的吡咯衍生物，它们能抑制炎性细胞因子的产生，因而显示出抗发热的、镇痛的、抗病毒的和抗炎的活性，并可用于预防和治疗自身免疫性疾病如慢性风湿病、骨病如骨质疏松症以及上述炎性细胞因子参与的许多其它疾病。
本发明的其它目的和优点随着描述的进行将变得显而易见。
本发明的化合物为下式(I)的化合物，及其药理学上可接受的盐、酯或其它衍生物 其中A表示吡咯环；R1选自如下定义的芳基，它可任选由至少一个选自以下的取代基取代如下定义的α组取代基和如下定义的β组取代基，和如下定义的杂芳基，它可任选由至少一个选自以下的取代基取代如下定义的α组取代基和如下定义的β组取代基；R2表示如下定义的杂芳基，它具有至少一个环氮原子，所述杂芳基任选由至少一个选自以下的取代基取代如下定义的α组取代基和如下定义的β组取代基；和R3表示如下所示的通式(IIa)、(IIb)或(IIc)的基团
其中m表示1或2，D和E之一表示氮原子，而另一个表示式＞C(R5)-的基团(其中R5选自氢原子、如下定义的α组取代基和如下定义的β组取代基)，B表示4-至7-元杂环，该杂环具有至少一个环氮原子(所述杂环可以是饱和的或不饱和的，且可任选与选自以下的基团稠合如下定义的芳基、如下定义的杂芳基、如下定义的环烷基和如下定义的杂环基)，和R4表示1至3个独立选自以下的取代基如下定义的α组取代基、如下定义的β组取代基和如下定义的γ组取代基，或当B为稠合于芳基、杂芳基、环烷基或杂环基的杂环时，R4可以是氢原子；条件是所述取代基R1和R3连接于所述吡咯环的两个原子上，这两个原子与所述取代基R2连接的该吡咯环的原子相邻；α组取代基由羟基、硝基、氰基、卤原子、如下定义的低级烷氧基、如下定义的卤代低级烷氧基、如下定义的低级烷硫基、如下定义的卤代低级烷硫基和式-NRaRb的基团(其中Ra和Rb彼此相同或不同，并且各自独立选自氢原子、如下定义的低级烷基、如下定义的低级链烯基、如下定义的低级炔基、如下定义的芳烷基和如下定义的低级烷基磺酰基，或Ra和Rb与它们连接的氮原子结合在一起，形成杂环基)组成；β组取代基由如下定义的低级烷基(它可任选由至少一个选自如上定义的α组取代基的取代基取代)、如下定义的低级链烯基(它可任选由至少一个选自如上定义的α组取代基的取代基取代)、如下定义的低级炔基(它可任选由至少一个选自如上定义的α组取代基的取代基取代)、如下定义的芳烷基和如下定义的环烷基组成；γ组取代基由氧代基、肟基、如下定义的低级烷氧基亚氨基、如下定义的低级亚烷基、如下定义的低级亚烷基二氧基、如下定义的低级烷基亚磺酰基、如下定义的低级烷基磺酰基，如下定义的芳基(它可任选由至少一个选自如上定义的α组取代基和如上定义的β组取代基的取代基取代)、如下定义的芳氧基(它可任选由至少一个选自如上定义的α组取代基和如上定义的β组取代基的取代基取代)、低级亚烷基和芳亚烷基组成。