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专利名称：二氮烯-桥连的冠醚锂化合物及其使用方法
二氮烯-桥连的冠醚锂化合物及其使用方法
本申请要求2004年12月22日提交的美国临时申请60/638,100 的优先权，该临时申请的内容通过引用结合到本申请中来。
在整个申请中，参考了各种出版物。这些出版物的完整引用可 在权利要求书之前直接找到。这些出版物所公开的内容通过引用结 合到本申请中来，以便更充分地描述本发明所述和要求保护领域的 状况。
背景技术：
青光眼为一种进行性丧失视力的人类疾病，其为世界上不可逆 失明的最主要的原因之一。世界卫生组织(WHO)估计在1977年青光 眼病例总数为105,000,000人。仅在中国，Foster和Johnson在2001 年报道受该疾病折磨的估计有9，400,000人(对于40岁以上的年龄 組)，其中有5，200,000人(55%)至少 一只眼睛失明。
青光眼视网膜神经节细胞丧失的一种假设为细胞死亡基因诱 导，或者由于阻滞退行性轴突运输或是由于增加眼睛内有毒物质的 产生。因此，本实验的目的为利用我们已建立的青光眼动物模型， 使用巩膜外层和缘静脉激光凝固法阻断眼房水的流出来增加眼内压 力。此外，我们先前的研究表明，氯化锂为眼晴的神经保护因子。 将LiCl或其他感光锂化合物注入鼠中，检测其在鼠青光眼模型中保 护视网膜神经节细胞死亡中的作用。该模型用于研究锂在防止青光 眼细胞死亡中的机理。由于仅在眼内活化，因此感光锂化合物具有 非常低的副作用，因此该方法可用于患有青光眼疾病的患者。
青光眼的主要病理特征为视网膜神经节细胞(RGS)死亡，视神经 头凹陷和萎缩导致丧失;f见力。(Leske, 1983; Osborne， 1999; Quigley,1979)。青光眼视神经病逐渐降低视力，且通常没有症状。许多患者
在青光眼早期阶段没有意识到病理病症，直至发展成完全失明。与 中枢神经系统(CNS)的其他神经元类似，RGC —旦被破坏通常不再
生。但是，在许多类型的眼疾中，如果在早期阶段进行治疗，则可 防止影响RGC轴突的进行性视野丧失。因此，在许多类型的视神经 病中重要的是防止RGC退化。
迄今为止，似乎没有适当的疗法保护避免青光眼^L网膜神经节 细胞死亡。目前临床治疗青光眼为使用少数可得的神经保护剂延迟 RGC进行性丧失，更多的研究致力于在各种视神经病病症中防止RGC 死亡和凋亡。对各种视神经病病症例如青光眼视神经病、局部缺血 视神经病、炎性视神经病、压迫性视神经病和创伤视神经病机理的 认识是开发新疗法的关键。已建立各种动物青光眼模型以模拟致病 病症，包括视神经横切(Cheung, 2002; Cho, 1999; Cho， 2001; Lu, 2003; You, 2002)和眼压过高(Garcia-Valenzuela， 1995; Laquis, 1998; McKi皿on, 2002; Mittag, 2000; Morrison, 1997; Sawada, 1999; Ueda， 1998)。本发明者开发了 一种使用氩激光光致凝固缘和巩膜外 层静脉的目艮压过高模型(Ji， 2004; WoldeMussie, 2001; WoldeMussie， 2002)。
氯化锂为临床治疗躁狂和抑郁的一种常用药物。近来的研究表 明，通过各种细胞内信号传导途径，包括增量调节抗凋亡基因Bcl-2 和抑制糖原合酶激酶-3卩(GSK-3p),氯化锂对受损伤的CNS具有神经 保护作用。锂-诱导的Bcl-2增量调节对神经保护免受谷氨酸兴奋性 神经毒性和支持受损伤的轴突内部生长势起到关键的作用。GSK-3卩 为在受损伤的CNS中调节凋亡的PB-激酶/Akt信号传导途径关键的 下游靶。使用眼压过高模型研究青光眼的病理生理学，So和他的同 事说明氯化锂可防止RGC退化(Ji， 2002)。
尽管锂具有巨大的治疗价值，但存在严重的长期关联的并发症。 这些并发症包括严重的粗大震颤、皮肤病恶化、白细胞增多、曱状 腺功能减退、曱状旁腺功能减退以及破坏肾功能(Birch, 1999和 1999)。不合需要的副作用可能由锂緩慢渗透通过血脑屏障和通过其 他膜引起，导致作用延迟开始，因此必须使用高剂量(Shanzer， 1983)。 因此，本发明的一个目的为利用感光化合物治疗各种疾病的新用途 提供新的治疗和方法。
感光体系(包括含有光致变色单元例如二氮烯或色烯的那些感光 体系)广泛用于不相关的领域，例如光学记录和信息存储装置(Ishige, 1980; Loerincz, 2003; Matsui， 1994)、光控介质(Levy, 1997; Natansohn, 1999; Nunzi， 1996)、液晶显示器和有机发光器件(Shinbo, 2002; Zhang X.H.， 2001)、分子开关(Ikeda, 2000; Yoon， 2003; Zhang Zhihua， 2003)以及用于防伪商标的安全油墨(Fan， 1997)。更具体地讲，本发 明所述的感光体系包括与螯合部分相连或掺入其中的感光部分，这 种感光螯合剂用于检测(Alward, 1998; Rompotis, 2002)和提取金属 离子(Alward， 1998; Blank, 1981; Shinkai， 1980; Shinkai， 1981)。